Las características sexuales masculinas de los mamíferos, están determinadas por la expresión del gen SRY (sex-determining region Y) que codifica a la proteína TDF (testis-determining factor), e inicia el proceso de desarrollo de las gónadas masculinas (seguida de SOX9 -SRYbox transcription factor 9 y de algunos otros genes).
El estímulo final incide en un grupo de células del testículo en desarrollo conocidas como células intersticiales de Leydig que son las responsables de la producción de testosterona, relacionada con el control de la espermatogénesis y del desarrollo del aparato reproductor masculino.
Las células intersticiales de Leydig fueron descritas en 1850 por von Leydig quien fue parte del grupo pionero de microscopistas alemanes, que sentaron las bases a la histología moderna. Sus intereses académicos incluyeron una amplia gama de aspectos de la anatomía microscópica de animales vertebrados e invertebrados por lo que Leydig es considerado el fundador de la histología comparada.
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Fue el único hombre de tres hijos del matrimonio de Melchior Leydig y Barbara Wittmann. Su padre fue empleado de oficinas gubernamentales de sal (Salzamtsdiener) y un ávido y respetado apicultor y jardinero por lo que posiblemente fue esta circunstancia la que tuvo influencia en el interés de Franz por la zoología y la botánica.
A los 12 años adquirió un microscopio que usó en la mayor parte de su tiempo libre para observar insectos, peces, larvas, anfibios y plantas.
Cuando tenía 16 años de edad (1837), se mudó a Bamberg, en la región de Baviera, para completar su educación escolar. Debido a su buen desempeño académico, terminó sus estudios preparatorios en 3 años, en lugar del tiempo reglamentario de cuatro.
En 1840, los 19 años de edad, se inscribió a la Universidad de Würzburg para estudiar filosofía (1840-1841) que continuó en Múnich (1841-1842) para regresar a Würzburg en 1842 e ingresar a la escuela de Medicina.
En aquellos tiempos Würzburg era una de las universidades alemanas de más prestigio y Leydig recibió adiestramiento de célebres médicos como el anatomista Martin Münz (1785-1848) y el farmacólogo Franz von Rinecker (1811-1883).
Años después, convivió con personajes de la talla del renombrado histólogo suizo Albert von Kölliker (1817-1905) (desde 1847 en Würzburg, como profesor de anatomía, anatomía comparada, histología y embriología) y Rudolf Virchow (1821-1902) (desde 1849 en Würzburg, como profesor de anatomía patológica).
Por el tiempo en que Leydig era estudiante, la histología no había aun florecido completamente. Con el fin de crear este campo, favorecer al adiestramiento académico y permitir la investigación, von Rinecker decidió en 1846, establecer el "Instituto de Microscopía" y pidió a Leydig ayuda para realizar este proyecto. Se designó una pequeña habitación junto al área de anatomía macroscópica, se habilitó con un microscopio Oberhäuser (modelo 1840-1850) y una vieja incubadora de madera (calentada con aceite) que había sido utilizada para embriología.
La disponibilidad de esta nueva área con equipo novedoso para la época, sin duda fue para Leydig muy importante para su impulso como histólogo y le proporcionó los medios para formalizar investigaciones que condujeron a muy diversos descubrimientos.
Terminó sus estudios de medicina en 1847 con la tesis titulada “El saco vitelino su origen en el mundo animal, según su importancia” (Die Dotterfurchung nach ihrem Vorkommen in der Tierwelt und nach ihrer Bedeutung). Este trabajo fue posteriormente publicado en 1848 y en él aparece la primera descripción definida de la división nuclear.
En el verano de 1848, von Kölliker con la ayuda de Leydig, organizó el primer curso en Alemania sobre el uso del microscopio, interpretación histológica y los métodos de preparación de diversos tejidos y órganos. En su autobiografía, Kölliker (Erinnerungen aus meinem Leben,1899), se refirió a Leydig como uno de los tres jóvenes particularmente capaces cuya ayuda resultó muy valiosa en los esfuerzos durante su primera década en Würzburg, para establecer un centro académico y de investigación.
En 1848 Leydig fue nombrado prosector en la preparación de cadáveres y posteriormente Privatdozent (equivalente actual de profesor asociado), en la Universidad de Würzburg.
El 9 de mayo de 1855 fue elegido profesor extraordinario y ese mismo año se casó con Katharina Jäger (1831-1911), la hija del Catedrático de Cirugía y director de la Clínica Quirúrgica Oftalmológica de Erlangen, Michael J Jaeger (1795-1838). Franz y Katharina no tuvieron hijos.
Por su interés en la biología y con una subvención de 500 florines proporcionada por la municipalidad de Baviera a finales de 1850, Leydig realizó un viaje por 6 meses por toda la costa meridional de Italia (de Nápoles a Cerdeña) donde estudió la rica vida marina, lo que se convertiría en el tema de algunas de sus más notables investigaciones.
El viaje fue hecho junto al médico y zoólogo pavesano Filippo De Filippi (1814-1867) que realizaba viajes de exploración en la región a nombre del Gobierno italiano. En los años siguientes Leydig emprendió otros viajes a diversas ciudades europeas como Praga, Viena, Austria, a lago de Baviera y al norte de Italia en Trieste, en busca de anfibios y pescados.
Unos años antes de la muerte del profesor de zoología Wilhelm von Rapp (1794-1868), Leydig fue nombrado profesor de Zoología y Anatomía Comparada en la Universidad de Tübingen.
Tübingen es una hermosa ciudad medieval situada a orillas del río Neckar y su prestigiosa Universidad, fundada en 1477 con cuatro facultades (Teología, Derecho, Medicina y Filosofía), ha sido sitio de estancia de distinguidos científicos entre los que destacan el astrónomo y matemático Johannes Kepler (1571-1630), el anatomista JH Ludwig Friedrich von Froriep (1779-1847) y médico suizo Johan Friedrich Miescher (1844-1895) (quien describió la nucleína - ácidos nucleicos- en 1871).
En el año de su llegada a Tübingen (1857), Leydig publicó el libro titulado: “Lehrbuch der Histologie des Menschen und der Tiere” con 551 páginas y profusamente ilustrado, que fue su principal contribución a la morfología. El libro de Leydig se publicó en un momento en que había importantes libros de tema similar como el “Allgemeine Anatomie Lehre von den Mischungsund Formbestandtheilen des menschlichen Körpers” (1841) de Jakob Henle (1809-1885), el “Handbuch der Gewebelehre des Menschen” (1852) de A. von Kölliker y el “Handbuch der allgemeinen und speciellen Gewebelehre des menschlichen Körpers” (1848) de J. von Gerlach (1820-1896).
Sin embargo, el libro de Leydig es considerado como el que ofreció la mejor descripción del desarrollo y crecimiento de la anatomía microscópica comparada en las dos décadas posteriores a los descubrimientos de Schwann.
Es por este libro, que Leydig ha sido nombrado el “padre de la histología comparada”.
A la muerte del profesor Max J. S Schultze (1825–1874), Leydig fue nombrado profesor de anatomía comparada, histología y embriología en la Universidad de Bonn, donde posteriormente fue director del Instituto Anatómico, así como director del Museo Zoológico y del Instituto Zoológico.
Leydig se jubiló el 1 de abril de 1887, previo a ser nombrado profesor emérito. Una vez jubilado, Leydig junto con su esposa se mudó a Rotemburgo, pero visitaba el Instituto de Zoología en Würzburg para aprender el uso de los nuevos micrótomos creados por Theodor Boveri (1862-1915). Se mantuvo muy activo publicando más de 40 artículos científicos después de 1887 y el libro sobre historia natural titulado, “Horae Zoologicae: Zur Vaterländischen Naturkunde Ergänzende, Sachliche Und Geschichtliche Bemerkungen” (1902).
Por ese tiempo, Leydig contrajo una fuerte gripa por lo que se vio obligado a suspender sus excursiones naturalistas. Murió el 11 de abril de 1908 a los 86 años de edad.
Por el gran interés que tenía en la zoología, Leydig publicó sobre morfología de tiburones, rayas, esturiones y muchos moluscos marinos.
Así mismo, estudió diferentes tipos de gusanos, artrópodos, moluscos, peces, reptiles y anfibios.
Descubrió y dio el nombre a muchas especies nuevas de ácaros, caracoles y cangrejos y su nombre figura en la nomenclatura de varias especies como un anélido (Amphicaeta leydigi), una babosa (Veronicella leydigi) y una pulga de agua (Leydigia leydigi).
Fue una de las investigaciones realizados sobre mamíferos lo que inmortalizó a Leydig. En 1850, aun trabajando en Würzburg, publicó un artículo titulado: “Zur Anatomie Der Mannlichen Geschlechtsorgane Und Analdrusen Der Saugethiere”, que versa sobre la histología de los órganos reproductivos masculinos de diversas especies animales, como primates, murciélagos, marsupiales, roedores, cerdos y caballos.
En este artículo compuesto por 57 páginas y 43 dibujos, Leydig describió un grupo de células que se encuentran entre los túbulos seminíferos conocidas hoy como células intersticiales de Leydig.
Describió una “masa entre los canales seminales (túbulos seminíferos) y en el cuerpo de Highmore (mediastino testicular) de los testículos del gato y en testículos del murciélago Vesperugo pipistrellus".
Con relación a estas células, Leydig narra: “De la histología comparativa de los testículos, está claro que, además de los túbulos seminíferos, los vasos sanguíneos y nervios, uno encuentra un componente constante adicional en los testículos de los mamíferos, a saber, una masa de células que cuando está presente en cantidades más pequeñas sigue el curso de los vasos sanguíneos entre los túbulos seminíferos, pero cuando está más desarrollado, se convierte en una masa en la que los túbulos seminíferos están incrustados.
Sus principales constituyentes son pequeños gránulos de aspecto graso, que son inalterados por el tratamiento con ácido acético e hidróxido de sodio, son incoloros o amarillentos, y al menos en algunos mamíferos, toda la masa granular está rodeada por un contorno nítido. Además, a veces, todo el agregado estructural tiene tal apariencia que se puede hablar de él como una célula completa”.
Las células de Leydig en algunas especies, incluidos los humanos, pueden tener gránulos de lipofuscina, que Leydig describió como: "amarillos, claramente definidos como gránulos puntiagudos", dando un color al tejido intersticial café marrón.
Los dibujos no muestran claramente la estructura de estas células como la conocemos actualmente pues hay que considerar que para 1850, la calidad óptica de los microscopios y técnicas histológicas eran limitados. Sus observaciones fueron hechas en una época en donde los microscopios no tenían iluminación eléctrica y no había lentes apocromáticos, ya que estos fueron creados hasta finales de 1870 por el físico alemán Ernst Karl Abbe (1840-1905).
Y con relación a la técnica histológica, esta no estaba establecida como la conocemos actualmente. Los tejidos eran fijados en forma inapropiada para el estándar actual; es decir, con alcohol, ácido acético trióxido crómico o dicromato de potasio, pues el formol fue empleado hasta después de 1893.
En esa época los tejidos eran cortados con delgados cuchillos, ya que los micrótomos aunque empezaron a ser construidos por 1860, se utilizaron regularmente hasta finales siglo XIX y la inclusión del tejido en parafina comenzó alrededor de 1881. Para esa época los colorantes principales eran carmina, fucsina básica y anilinas, aunque no sabemos cuál fue el utilizado por Leydig.
La hematoxilina se comenzó a usar hacia finales del siglo XIX.
Cuatro años después de la descripción de las células intersticiales en animales, von Kölliker las describió en los testículos humanos.
Leydig al igual que Kölliker y algunos otros investigadores, sugirieron que las células de Leydig pertenecían a células de tejido conectivo. Waldeyer, propuso que eran células semejantes a las células plasmáticas y otros científicos pensaron que eran células asociadas con vasos linfáticos, o células ganglionares, o una forma inmadura de la célula de Sertoli, o simplemente epitelio embrionario.
Así mismo se especuló que las células de Leydig fueran similares a las células de la glía; es decir, dada su rica vascularidad, que estas tomaran materiales de la circulación, los procesaran y luego pasaran los nutrientes a los túbulos seminíferos adyacentes para mantener la espermatogénesis.
Ya con nuevas técnicas histológicas y microscopios ópticamente mejor equipados, en 1896 Friedrich Berthold Reinke (1862–1919) del Instituto Anatómico de la Universidad de Rostock, describió la presencia de cristaloides en el citoplasma de las células de Leydig (cristaloides de Reinke). Postuló que estos cristaloides y las gotas lipídicas presentes en el citoplasma de células de Leydig, fuera material procesado que sería transportado hacia las células de Sertoli o a las espermatogonias como forma de nutrición a estas células. En sus propias palabras: “Me parece muy probablemente a priori que, como en la tiroides, estas células intersticiales producen un producto desconocido, que se transporta a través de la linfa a la sangre y probablemente lleva funciones desconocidas. Además, cuando este material se produce en exceso, se almacena en forma de estos cristaloides".
Los cristales de Reinke son aglomerados de estructuras proteicas globulares exclusivos de las células de Leydig, cuyo significado funcional aún no está claro.
Se detectan con baja frecuencia en biopsias testiculares y en neoplasias de células de Leydig posiblemente debido a la degradación de los cristales después de la fijación con formol. Estos cristales se conservan mejor después de secar al aire el tejido testicular y con la fijación con alcohol. Se desconoce la composición química de los cristaloides de Reinke, sin embargo, se ha informado que son positivos a la nestina, que es un filamento intermedio que se expresa en el tejido neural y muscular. Debido a que estos cristales están presentes en las células productoras de andrógenos, se ha sugerido que representan una forma cristalizada de hormonas androgénicas, complejos hormonales o enzimas involucradas en su síntesis.
Reinke también es recordado por otros dos epónimos.
En 1897 publicó un artículo titulado “Über die funktionelle Struktur der menschlichen Stimmlippe mit besonderer Berücksichtigung des elastischen Gewebes”, donde describió el compartimiento subepitelial de las cuerdas vocales verdaderas (labium vocale). Este espacio está compuesto por abundante tejido elástico y fibroblastos CD34 positivos. Asimismo, el edema de esta área se conoce como edema de Reinke.
Para el siglo XIX se sabía poco sobre la función de los testículos. Cuando por alguna razón animales o niños eran castrados, estos no desarrollaban características sexuales secundarias. Un año antes de la descripción de las células de Leydig, (1849), Arnold Adolph Berthold (1803-1861), presentó un estudio ante la Academia de Ciencias de Göttingen, sobre castración en pollos.
Berthold había extirpado los testículos a cuatro pollos y estos no desarrollaron características masculinas. Posteriormente trasplantó los testículos al abdomen de dos de las aves castradas y ahora desarrollaron características sexuales secundarias, lo que indicaba que eran los testículos los que proporcionaban las características masculinas. Tras la autopsia, Berthold descubrió que los testículos trasplantados habían desarrollado nuevos vasos y pensó, que lo que controlaba las características sexuales secundarias eran ciertas substancias secretadas por los testículos que eran transportadas a través del torrente sanguíneo.
Entre 1897 y 1904 Pol André Bouin (1870- ) y Paul Albert Ancel (1873- 1961) realizaron una serie muy productiva de estudios sobre la función endocrina de las células de Leydig, en la Facultad de Medicina de Nancy en Francia.
En su artículo clásico publicado en 1903, describen células de Leydig en diversos animales como lechón, toro, liebre, gato, cerdo, conejos, conejillos de indias y fetos y adultos humanos. El artículo está bellamente ilustrado con tres dibujos a color que contienen 18 figuras y hay cuatro adicionales en blanco y negro. Esta comunicación termina con una discusión donde indican que las células de Leydig son glandulas independientes de los túbulos seminíferos y que, aunque podrían elaborar algunos materiales nutritivos para los seminíferos túbulos y parecen ser una glándula de secreción para mantener las características sexuales secundarias masculinas.
Este estudio fue complementado por otros tres subsecuentes donde reafirman la función endocrina de las células de Leydig y que tienen características secretoras, que bajo diversas condiciones experimentales o patológicas los túbulos seminíferos sufrían regresión, pero las células de Leydig aún están presentes a veces incluso hipertrofiadas.
Además, agregaron que durante el desarrollo embrionario de mamíferos las células de Leydig son abundantes, momento en que los túbulos seminíferos siguen siendo rudimentarios y que las células de Leydig funcionan a través de posible secesión hacia los vasos capilares.
La función definitiva de la célula de Leydig no se resolvió sino hasta que se tuvo la evidencia directa, en la década de los 1950 de la producción de andrógenos por estas células.
Esto lo logró en 1958 Lee W. Wattenberg, del Departamento de Patología de la Universidad de Minnesota, mediante histoquímica para localizar la enzima esteroidogénica 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β- HSD) en los testículos.
Y la primera evidencia bioquímica fue publicada por A. Kent Christensen y Norman R. Mason en 1965, cuando describieron que los túbulos seminíferos podrían ser extraídos del tejido intersticial e incubados por separado con un precursor radiactivo de esteroides y los productos biosintéticos podrían luego analizarse mediante bioquímica de esteroides.
Finalmente, las células que fueron descubiertas en 1850 por Leydig, y para lo que Bouin y Ancel habían propuesto una función endocrina, estaba ahora ya bien establecido que eran la principal fuente de hormonas testiculares en todos los vertebrados.
Una contribución de Leydig a la histología que ha sido poco conocida, es la descripción de la protuberancia del folículo piloso (hair bulge), descrita en 1859 en el artículo titulado “Ueber die äusseren Bedeckungen der Säugethiere”. En este manuscrito, Leydig puntualizó sobre una zona del folículo pilosoque llamó “bulto peculiar de la vaina radicular".
Existen otras células con el epónimo de Leydig, diferentes a las células intersticiales testiculares. Estas son unas células grandes con gránulos citoplásmicos descritos por primera vez por Leydig en 1853, en la piel de la larva de la salamandra Salamandra maculosa, conocidas como células dérmicas de Leydig. A pesar de que las llamó "células mucosas" (Schleimzellen), su función sigue siendo incierta.
El concepto en que sus alumnos y colegas tenían de Leydig era unánime: refieren que era modesto, sensible y considerado, así como un hombre espléndido. Cuentan que sus alumnos lo admiraban y lo recordaban como uno de los maestros más inspiradores. von Kölliker, a quien, como vimos, Leydig asistió académicamente, reconoce en su obra autobiográfica: "Erinnerungen aus meinem Leben" el apoyo laborioso de Leydig con motivo de sus primeras clases de microscopía.
Recibió muchos reconocimientos como la cruz de Caballero de la Orden de la Corona de Wurtemberg, el título personal de nobleza “von” y un doctorado honorario en ciencias de la Universidad de Bolonia en 1888.
Fue miembro de varias sociedades médicas y científicas, como la Academia de Ciencias de Alemania, la Real Sociedad de Londres, la Academia de Ciencias de Nueva York, la Academia Imperial de Ciencias de San Petersburgo, la Academia Nacional de Ciencias de Argentina, la Accademia Nazionale delle Scienze de Italia, la Academia de Ciencias Danesa y la Real Academia Sueca de Ciencias. Publicó más de 200 artículos y 8 libros.
Franz von Leydig fue pionero en la aplicación de técnicas histológicas y en los métodos para esclarecer la estructura de animales vertebrados e invertebrados.
* Carlos Ortiz-Hidalgo - Universidad Panamericana, Ciudad de Mexico // Revista Latinoamericana de Patología - May 2022
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