Uno de los miembros fundadores de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica (Lawson Wilkins) y su cuarto presidente, podría decirse que es el endocrinólogo pediátrico más importante del mundo y conocido cariñosamente como Mel.
Fue Profesor Emérito de Pediatría Edward B. Shaw y ex Presidente del Departamento de Pediatría (1966–1986) en la Universidad de California, San Francisco (UCSF).
Mel nació el 21 de diciembre de 1925 en la ciudad de Nueva York en una familia que tenía sus raíces en Alsacia.
El primero en su familia en asistir a la universidad, se destacó académicamente y recibió su doctorado en medicina de la Universidad de Columbia en 1948, a los 22 años.
Luego de una pasantía en el Hospital Mount Sinai en Nueva York (1948–1949), Mel estudió pediatría en Columbia (1949–1951), luego sirvió 2 años como Capitán en el Cuerpo Médico de la Fuerza Aérea de los EE. UU. (1951–1953).
En la Fuerza Aérea, Mel tuvo la suerte de ser asignado al Instituto de Estudios Nucleares en Oak Ridge Tennessee y luego a los Laboratorios Biológicos en Fort Detrick Maryland, exponiéndolo a nuevas y emocionantes áreas de radiobiología y bioquímica.
Obtuvo una beca de apoyo de la Fundación Nacional para la Parálisis Infantil (ahora conocida como March of Dimes) y fue aceptado en el legendario programa de endocrinología pediátrica de Lawson Wilkins en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore (1953–1955).
En Hopkins aprendió endocrinología clínica pediátrica de Wilkins y química de esteroides de Alfred Bongiovanni y Claude Migeon, publicó 9 artículos y estableció una amistad de por vida con Judson Van Wyk, quien también se unió a Wilkins en 1953.
Estos primeros artículos presagiaron gran parte de la carrera posterior de Mel: 2 artículos se referían a la cromatina sexual, 5 a los esteroides suprarrenales y la hiperplasia suprarrenal congénita, y 1 a la clasificación de "hermafroditismo" (ahora denominado trastornos del desarrollo sexual, DSD). Aunque gran parte de la terminología utilizada en 1955 para describir las diversas formas de DSD ha sido refinada o descartada, este documento definió correctamente gran parte de la biología subyacente. Cuatro de los artículos de Mel en Hopkins han sido citados más de 100 veces. Una versión con referencias completas de este Memorial ha sido publicada en otra parte.
Mel regresó a su hogar en Nueva York en 1955 para establecer la primera unidad de endocrinología pediátrica de Columbia, ascendiendo al rango de Profesor Asociado en 1961. En Columbia reclutó a sus primeros nueve becarios, entre los que se encontraban Jacques Ducharme, Selna L. Kaplan, Akira Morishima y Felix A. Conte.
Una observación importante de esta época, informada con Jud Van Wyk, fue la primera descripción de "superposición hormonal", en la que concentraciones muy altas de TSH resultantes del hipotiroidismo estimulaban los receptores de gonadotropina y provocaban una pubertad precoz. Fueron tiempos muy productivos: Mel y sus colegas publicaron 60 artículos de sus 11 años en Columbia, cubriendo muchas áreas, de las cuales 2 se destacan.
Primero, Mel continuó sus estudios sobre la cromatina sexual.
Murray Barr en Canadá había identificado la heterocromatina "cuerpo de Barr", que se utilizó para establecer el sexo cromosómico a través de la citología de frotis bucal. Mary Lyon en Gran Bretaña, así como Mel Grumbach y Akira Morishima en la Universidad de Columbia demostraron de forma independiente que el cuerpo de Barr era un cromosoma X inactivado. El trabajo de Mel fue contemporáneo al de Lyon, pero su artículo se contribuyó a las actas de un simposio sobre cromatina sexual; aunque la fecha de recepción fue el 25 de octubre de 1960, no se publicó hasta dentro de un año, por lo que la inactivación del cromosoma X suele denominarse “Lionización” (además, nadie podría pronunciar “Grumbachianización”).
Morishima, Grumbach y J. Herbert Taylor en el Departamento de Botánica de Columbia demostraron que el cromosoma X inactivado se replicaba después del activo, luego usaron el marcaje del ADN con timidina tritiada para demostrar que un cromosoma X se replica al mismo tiempo que los autosomas, mientras que cualquier cromosoma X inactivado replicado después del de la eucromatina.
En segundo lugar, Mel y Selna Kaplan iniciaron sus estudios a largo plazo sobre el crecimiento y la hormona del crecimiento (GH).
Selna, nativa de Nueva York y becaria de endocrinología pediátrica que obtuvo un doctorado en anatomía mientras cursaba su doctorado en medicina en la Universidad de Washington (St. Louis), buscó enfoques inmunológicos para estudiar las hormonas proteicas y pasó un tiempo en el Hospital de la Administración de Veteranos del Bronx aprendiendo las nuevas técnicas de radioinmunoensayo de Solomon Berson y Rosalyn Yallow.
En 1962, Josimovich y MacLaren informaron sobre la existencia de una “sustancia” placentaria relacionada inmunológicamente con la GH que tenía actividad similar a la prolactina pero carecía de actividad similar a la GH en varios bioensayos. Mel, Selna y John Sciarra, becario de investigación en Obstetricia y Ginecología, confirmaron que las células sincitiotrofoblásticas placentarias humanas de gestación temprana producen una proteína que está inmunológicamente relacionada con la GH, pero también demostraron que esta proteína tenía actividades similares a las de la prolactina y de la GH.
En ese momento llamaron a esta proteína "hormona de crecimiento coriónico-prolactina" y otros la llamaron "lactógeno placentario", pero esta proteína ahora se conoce como "somatomamotropina coriónica humana" (hCS).
Múltiples estudios posteriores demostraron que la hCS es estructuralmente muy similar a la hormona del crecimiento y está codificada por un gen GH duplicado que solo está relacionado de forma lejana con el gen de la prolactina.
En 1966, Mel fue nombrado Presidente del Departamento de Pediatría de la UCSF, donde hizo crecer un programa clínico regional hasta convertirlo en uno de los departamentos de pediatría más destacados del mundo.
Mel trajo todo su programa de Columbia a San Francisco, incluidos Selna Kaplan, Akira Morishima, dos técnicos de laboratorio, su secretaria y una enorme pila de cosas en su escritorio (pero Mel siempre sabía dónde estaba todo). Morishima trajo el cariotipo y la citología, pero pronto regresó a Nueva York, entregando este trabajo a Felix Conte, quien se había reincorporado al grupo en 1970. Selna trajo el laboratorio de radioinmunoensayo y los ensayos hormonales ultrasensibles que permitieron la investigación de la diferenciación sexual, crecimiento y pubertad en los niños.
Dirigía el laboratorio y entrenaba a los becarios en técnicas de inmunoensayo, lo que permitía que continuara el trabajo mientras Mel dirigía el Departamento. Mel dijo una vez: “Ella era la mujer policía en nuestro laboratorio, siempre exigiendo una precisión perfecta y controlando hasta el último detalle; ella era una mujer dura”.
Mel, Selna y Felix desarrollaron una población sólida de pacientes con todo tipo de trastornos endocrinos no diabéticos e investigaron en detalle los ejes hormonales relevantes. Sus primeros años en San Francisco fueron notablemente productivos. Al encontrar cariotipos 46,XY en algunos de los linfocitos de mujeres embarazadas, Mel y Felix fueron los primeros en demostrar que las células fetales y el ADN entraban en la circulación materna, lo que permitía diagnosticar el sexo fetal en la semana 14 de gestación; este estudio de hace casi 50 años todavía se cita ampliamente en la actualidad. La capacidad de Mel para hacer preguntas incisivas, respaldada por los sensibles análisis hormonales de Selna, les permitió delinear la fisiopatología y los criterios diagnósticos de la deficiencia de GH, la ontogenia de las hormonas fetales y los cambios en las concentraciones de gonadotropinas y esteroides sexuales durante la infancia, la niñez y la niñez adolescencia.
Fueron los primeros en utilizar péptidos hipotalámicos sintéticos (factores de liberación) para estudiar los trastornos hipofisarios en niños, demostrando que la mayoría de los pacientes con hipopituitarismo idiopático tenían enfermedad hipotalámica con hipofisarios por lo demás normales, y permitieron un nuevo modo de diagnóstico hormonal de los trastornos hipotalámicos/hipofisarios.
Los estudios de pacientes con disgenesia gonadal revelaron un patrón difásico de secreción de gonadotropina tanto basal como estimulado por GnRH a lo largo del período de desarrollo.
Ellos definieron los síndromes en los que el hipopituitarismo congénito se acompaña de hipoglucemia y microfalo, en los que la irradiación craneal causa hipopituitarismo, de hipopituitarismo causado por maltrato infantil y el síndrome de precocidad sexual independiente de gonadotropina limitada al varón familiar (“testotoxicosis familiar”) (primero informado por Schedewie y colegas), que luego se demostró que se debía a mutaciones activadoras del receptor de LH. Describieron las secuelas endocrinas del craneofaringioma y de la enfermedad de Cushing pediátrica, separaron la adrenarquia de la pubertad y propusieron el uso racional de la GH para la talla baja.
A partir de 1976, Mel y Selna comenzaron una serie de estudios denominados "Ontogenia hormonal en el feto ovino", que finalmente llegó a 27 artículos (el último en 1993), cada uno con un número romano secuencial. Este trabajo fue iniciado por Peter Gluckman (entonces un becario de Nueva Zelanda, ahora Sir Peter Gluckman, FRS) en colaboración con el cardiólogo pediátrico de la UCSF, Abraham Rudolph, quien había desarrollado el sistema de ovejas fetales con cateterismo crónico para estudiar la fisiología cardiovascular fetal.
Desde mediados de la década de 1980 hasta principios de la de 1990, la productividad continuó, pero no con el mismo impacto que antes. Sin embargo, a partir de fines de la década de 1970, Felix Conte había seguido a una paciente con virilización genital progresiva y recién nacida, hipogonadismo hipogonadotrópico y edad ósea marcadamente retrasada a pesar de niveles muy elevados de andrógenos séricos pero niveles bajos de estrógenos; Felix y Mel llegaron a la conclusión de que tenía una nueva enfermedad, la deficiencia de aromatasa, que describieron en detalle.
En colaboración con Evan Simpson en Dallas encontraron las mutaciones responsables en el gen de la aromatasa, y poco después con Akira Morishima, su antiguo becario de Columbia, Mel describió el fenotipo masculino de crecimiento progresivo y macrogenitosomia con andrógenos elevados y edad ósea retrasada, estableciendo que los estrógenos, pero no los andrógenos, median la fusión epifisaria. Estos estudios sobre la deficiencia de aromatasa revolucionaron la comprensión de las funciones de los estrógenos en la salud ósea.
En total, Mel publicó 389 artículos de investigación, reseñas y capítulos de libros. Según Thompson Web of Science, hasta enero de 2017 su trabajo había sido citado unas 19 000 veces y su índice h era de 82.
Renunció como Presidente de Pediatría en 1986 y se retiró como "Profesor Distinguido, Emérito" en 1994, pero permaneció activo académicamente hasta diciembre de 2014.
Mel tuvo un impacto duradero en la Endocrinología Pediátrica.
De 1956 a 1990, supervisó la formación de 82 becarios de 15 países de los 5 continentes. De estos, 42 se convirtieron en profesores, 40 en jefes de división, 14 en jefes de departamento y 2 en decanos. Ninguna persona individual entrenó a tantos líderes o tuvo un impacto más amplio en la Endocrinología Pediátrica.
Era una fuerza omnipresente en el liderazgo académico. Protegió el tiempo de los profesores jóvenes, los alentó a escribir artículos y subvenciones, luchó por el espacio de laboratorio e insistió en que las presentaciones clínicas estuvieran respaldadas con la ciencia relevante.
Fue elegido presidente de la Association of Medical School Department Chairs (1973), la Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (1975), la Western Society for Pediatric Research (1978), la Endocrine Society (1981) y la American Pediatric Society (1989).
La investigación, la enseñanza y el liderazgo de Mel fueron ampliamente reconocidos: recibió el premio Fred Conrad Koch Lifetime Achievement Award de la Endocrine Society (1992; compartido con Selna Kaplan), su premio más importante; el Premio a la Trayectoria de la Academia Estadounidense de Pediatría (1996); el Premio John Howland de la Sociedad Estadounidense de Pediatría (1997), y fue el primer ganador del Premio Judson J. Van Wyk por Logros Profesionales de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Lawson Wilkins (2006).
Fue elegido miembro del Instituto de Medicina (1983), la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias (1995) y la Academia Nacional de Ciencias (1995); recibió doctorados honorarios de la Universidad de Ginebra (1991), la Universidad de París 5 (René Descartes) (2000), la Universidad de Atenas (2008) y recibió la Medalla UCSF (2010).
Fuera del hospital, Mel era un padre y abuelo devoto que atesoraba el tiempo tranquilo (y no tan tranquilo) con su familia en su segunda casa en Sea Ranch, en la costa de Sonoma, al norte de San Francisco. Era un fanático devoto de los San Francisco 49ers y tuvo boletos de temporada desde 1966 hasta 2013 (¡en la yarda 47!). Solía llevar a profesores, amigos y compañeros a los juegos, un gran placer para los jóvenes aprendices con un presupuesto limitado, y discutía vigorosamente sobre fútbol con Félix, un fanático de los Steelers de toda la vida. Apostaban 1 dólar en los juegos y, cuando perdía, Félix pegaba un billete de un dólar en la puerta de la oficina de Mel (Mel nunca lo gastaba).
Falleció el 4 de octubre de 2016, a la edad de 90 años.
Mel siempre creyó que su legado no estaba en los artículos que escribió ni en los premios que recibió, sino en las personas a las que enseñó. Creó un Programa Endocrino Pediátrico vibrante y dinámico y un Departamento de Pediatría en UCSF. El poder de permanencia de este programa dice mucho de Mel. Más allá de la UCSF, su formación de decanos, presidentes y jefes no tiene igual; su influencia sin igual; su impacto omnipresente.
No se puede escribir la historia de la Endocrinología sin escribir sobre Melvin Grumbach.
Su esposa Madeline falleció antes que él en 2007.
* Dr. Walter L. Miller, San Francisco, CA // Obituary 2017
El autor agradece a Felix Conte, Kevin Grumbach, Stephen Rosenthal, Stephen Gitelman, Robert Lustig y Dennis Styne por revisar los borradores del manuscrito.
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