El Dr. Robert Guthrie introdujo la primera prueba de detección de fenilcetonuria (PKU) en recién nacidos en los Estados Unidos, una enfermedad progresiva y mortal de los niños pequeños, a principios de la década de 1960.
Si bien el uso de la tarjeta Guthrie para recolectar la sangre de la punción del talón para las pruebas de recién nacidos es bien conocido por los médicos y los laboratorios de hoy en día, la historia de la implementación del Dr. Guthrie de la primera prueba de detección de PKU en recién nacidos puede no serlo.
El Dr. Guthrie nació en Marionville, MO, el 28 de junio de 1916.
Creció en Minnesota, donde obtuvo su título de médico en 1942 y su doctorado en bacteriología en 1946 en la Universidad de Minnesota.
Durante los primeros 12 años de la carrera, fue científico principal del cáncer en el Roswell Park Cancer Institute en Buffalo, NY. Durante este tiempo, el segundo hijo del Dr. Guthrie, John, nació mentalmente discapacitado (1947) y su sobrina de 15 meses fue diagnosticada con PKU (1958).
Fue el nacimiento de su sobrina lo que llamó su atención sobre las causas tratables de retraso mental.
La PKU es un trastorno genético autosómico recesivo caracterizado por retraso mental debido a una deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, una enzima necesaria para metabolizar el aminoácido esencial fenilalanina a tirosina.
Sin fenilalanina hidroxilasa, la fenilalanina se convierte en ácido fenilpirúvico neurotóxico. En pacientes con PKU, el ácido fenilpirúvico se acumula y se vuelve tóxico para el cerebro, lo que provoca defectos de desarrollo y retraso mental. Si bien la PKU fue descubierta en 1935 por Asbjorn Fölling, su diagnóstico hasta principios de la década de 1960 se realizó mediante la detección de ácido fenilpirúvico en la orina mediante una reacción con cloruro férrico. Si bien esta prueba fue precisa, no fue lo suficientemente sensible para detectar el ácido fenilpirúvico hasta que se produjo un daño cerebral irreversible. Esto fue particularmente desafortunado porque en la década de 1950 se sabía que el tratamiento de la PKU con una dieta baja en fenilalanina podría evitar gran parte de la neurotoxicidad asociada.
Para 1957, el Dr. Guthrie se había vuelto muy activo en la Asociación para Niños Retrasados del Estado de Nueva York. Como vicepresidente, el Dr. Guthrie invitó al Dr. Robert Warner, director del recién establecido Centro de Rehabilitación Infantil en el Hospital Infantil de Buffalo, a hablar en la reunión mensual de la organización. El trabajo del Dr. Warner en el tratamiento de niños con trastornos del desarrollo llamó la atención del Dr. Guthrie. En reuniones posteriores con el Dr. Warner, el Dr. Guthrie habló sobre su interés en prevenir el retraso mental debido a errores congénitos del metabolismo.
Mientras aún trabajaba en el Roswell Park Cancer Institute, el Dr. Warner le presentó al Dr. Guthrie la necesidad de una medición más simplificada, rápida y precisa de los niveles de fenilalanina en la sangre de los pacientes con PKU. Tanto el Dr. Warner como el Dr. Mitchell Rubin, jefe de pediatría del hospital infantil, convencieron más tarde al Dr. Guthrie para que se trasladara del instituto oncológico al Buffalo Children's Hospital en 1958.
Por sugerencia del Dr. Rubin, el Dr. Guthrie se dispuso a desarrollar un nuevo método para monitorear fenilalanina. Al modificar las pruebas bacterianas que había utilizado en su investigación del cáncer, utilizadas para detectar sustancias circulantes específicas en pacientes con cáncer, desarrolló una técnica para monitorear los niveles de PKU utilizando los mismos principios de inhibición competitiva.
El método para detectar niveles elevados de fenilalanina utilizando la inhibición bacteriana fue simple: se incubó un cultivo estándar de Bacillus subtilis en agar en presencia de un antagonista de la fenilalanina (B-2-tienilalanina), que evita que la bacteria crezca.
Cuando los discos de papel de filtro empapados de sangre (cortados de las gotas de sangre seca) se colocan en el agar, la presencia de fenilalanina supera la inhibición del crecimiento debida a la falta de fenilalanina, lo que permite determinar el exceso de fenilalanina en función de la cantidad de bacterias.
Si bien esta prueba se desarrolló para monitorear la fenilalanina en la sangre en niños tratados con una dieta baja en fenilalanina, pronto se hizo evidente que podría utilizarse como un mecanismo de detección para prevenir el retraso en el desarrollo y el retraso en los pacientes con PKU.
La prueba original utilizaba papel de filtro empapado en suero; sin embargo, era evidente que esta sería una muestra difícil de obtener para el examen de rutina de los recién nacidos porque era necesario procesarla para obtener suero. Luego, el Dr. Guthrie se dio cuenta de que la extracción de sangre completa de un pinchazo en el talón de un bebé recolectada con papel de filtro también podría funcionar. Y lo hizo.
En 1960 se organizó por primera vez una prueba de detección de PKU con esta metodología para evaluar a los niños con retraso mental en la Newark State School.
Se recolectaron muestras de sangre en papel de filtro (tarjetas de Guthrie) de los residentes y se analizaron con el ensayo de inhibición bacteriana del diseño del Dr. Guthrie para la fenilalanina. La prueba detectó con éxito todos los casos de PKU previamente confirmados, así como cuatro que no habían sido diagnosticados previamente mediante análisis de orina.
En 1961, el Dr. Guthrie y su laboratorio comenzaron a recibir muestras de sangre de recién nacidos en papel de filtro de dos hospitales de Jamestown.
Con la demanda evidente, el Dr. Guthrie recibió fondos de la Oficina de la Infancia de los Estados Unidos para probar la detección de PKU en los recién nacidos a nivel nacional. Esto le dio al Dr. Guthrie los recursos para establecer una fábrica dentro de una pequeña casa al lado del Buffalo Children's Hospital para preparar material para la prueba de detección de PKU.
En dos años, 400.000 bebés de 29 estados habían sido evaluados, lo que resultó en no menos de 39 casos positivos de PKU.
La detección de PKU en recién nacidos identificó una incidencia de casi uno de cada 10 000 nacimientos en los Estados Unidos.
Es importante destacar que este nuevo método de detección no pasó por alto ningún caso, lo que permitió administrar la terapia definitiva a todos los pacientes identificados antes de que se presentara la neurotoxicidad.
Impresionada por los éxitos del Dr. Guthrie e impulsada por la propia determinación del Dr. Guthrie, la Asociación Nacional para Niños Retardados presionó a mediados de la década de 1960 para que se realizara una prueba de detección de PKU obligatoria por ley. En 1967, 37 estados aprobaron leyes que exigen la detección de PKU en todos los recién nacidos; hoy, los 50 estados tienen tales leyes.
El mayor éxito del desarrollo de la detección de PKU en recién nacidos es que precipitó a las personas a preguntarse si se pueden prevenir otras enfermedades a través de métodos de detección temprana similares y paralelos.
Pronto quedó claro que podían hacerlo y, a fines de la década de 1960, las pruebas de detección de enfermedades genéticas en recién nacidos se convirtieron en parte del cuidado de la salud infantil en los Estados Unidos. La mayoría de los programas de detección de recién nacidos en los Estados Unidos ahora utilizan la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) como la herramienta principal para analizar las gotas de sangre. Antes de la espectrometría de masas en tándem, se necesitaban ensayos separados (p. ej., ensayos de inhibición bacteriana) para cada posible trastorno metabólico, además de pruebas para trastornos endocrinos y de hemoglobina, por nombrar algunos.
El menú de enfermedades identificadas por la evaluación de recién nacidos continúa ampliándose hoy en día, y la fibrosis quística se agregó recientemente a las enfermedades evaluadas por la mayoría de los estados.
El Dr. Robert Guthrie falleció el 23 de junio de 1995, a la edad de 78 años. Estuvo casado con su esposa durante 53 años, con quien tuvo seis hijos. Los programas ampliados de detección de recién nacidos basados en el sistema de recolección de sangre del Dr. Guthrie para la detección temprana de enfermedades tratables continúan hoy como el trampolín para mejorar la salud de los niños en los Estados Unidos y el mundo.
* Jason Gonzalez, Monte S. Willis, MD, PhD // Laboratory Medicine, Volume 40, Issue 12, December 2009, Pages 748–749 // Oxford Academic
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