Erik Adolf von Willebrand (VW) nació el 1 de febrero de 1870 en la ciudad de Vaasa (Finlandia). Aunque la familia era socialmente activa y tenía conciencia de clase, la educación de VW fue austera para los estándares modernos.
Asistió al Liceo de Vaasa destacando especialmente en química, botánica y zoología. En los veranos, practicaba senderismo recogiendo especímenes botánicos, lepidopterológicos y ornitológicos, y en los inviernos recorría el helado golfo de Botnia.
Tras obtener el bachillerato en 1890, VW se matriculó en la Universidad de Helsinki y, antes de licenciarse en 1896, pasó los veranos de 1894 y 1895 en las islas Aland como médico de balneario junior. Sin embargo, en esta época, no hay pruebas de que se hubiera encontrado con la enfermedad que más tarde describiría.
Después de graduarse, en 1897, VW fue asignado como médico asistente al Departamento de Medicina del Hospital Deaconess de Helsinki, donde el profesor Ossian Schauman, un eminente hematólogo, supervisó el trabajo de tesis de VW sobre los cambios en el recuento de células sanguíneas después de la venesección.
Tras finalizar su tesis en 1899, VW asumió el cargo de médico jefe en el balneario de Heinola, y su trabajo pasó a centrarse en la fisiología aplicada.
Entre 1900 y 1906, VW también ocupó puestos en los Departamentos de Anatomía y Fisiología de la Universidad de Helsinki. Sus publicaciones incluían estudios sobre la terapia de aire caliente, la fototerapia y la descripción de un aparato para medir la excreción dérmica de dióxido de carbono y agua con los resultados de los estudios realizados con este artilugio.
Sin embargo, la vocación de la medicina interna era más fuerte que la de la fisioterapia y la balneología, por lo que VW asumió en 1907 el cargo de médico jefe en un hospital municipal de medicina interna. Conjuntamente con su nombramiento como profesor titular de medicina interna, en 1908 VW sucedió al profesor Ossian Schauman, como jefe del departamento de medicina y del laboratorio del Hospital Deaconess de Helsinki. Este laboratorio era muy conocido por la buena calidad de su servicio hematológico, que continuó bajo la dirección de VW.
Desde 1922 hasta 1931, VW fue médico jefe del Hospital Deaconess y siguió siendo jefe de departamento hasta su jubilación en 1933.
Como jefe del departamento de medicina, VW publicó sobre metabolismo y terapias para la diabetes, la obesidad y la gota. También publicó un estudio clínico-estadístico excepcionalmente amplio sobre las afecciones de las válvulas cardiacas basado en datos de más de 10 000 autopsias realizadas en Helsinki entre 1867 y 1916.
No fue hasta 1918, tras un paréntesis de casi 20 años, cuando VW reanudó la publicación de trabajos hematológicos sobre la anemia aplásica, la anemia perniciosa y el estado de salud de sujetos previamente cloróticos.
Durante las primeras décadas del siglo XX, Finlandia se vio desgarrada por un conflicto lingüístico entre la mayoría de habla finesa y la minoría de habla sueca, entre la que se encontraba VW.
Schauman, mentor de VW, fue uno de los fundadores de una organización que luchaba por la supervivencia de la minoría suecohablante. Al igual que muchos otros académicos finlandeses de habla sueca, VW prestó su apoyo incondicional a esta causa que implicaba la búsqueda de la eugenesia.
Estas actividades eran muy comunes en el mundo occidental en aquella época.
El periodo más transformador de la carrera de VW fue probablemente a principios de 1924.
En febrero, VW consiguió revertir el estado moribundo de un paciente en coma diabético haciendo uso del primer lote de insulina entregado en Finlandia. Sólo dos meses más tarde, la niña de 5 años Hjordis, que tenía antecedentes de hemorragias mucosas graves recurrentes, se presentó en la clínica de VW en Helsinki.
Tres de sus hermanas mayores habían muerto anteriormente por hemorragias mucosas y, según los padres, varias mujeres y algunos hombres de su familia eran hemorrágicos. La niña estaba sana, brillante y en buen estado nutricional.
La exploración era normal, salvo pequeños hematomas dispersos. Aparte de una ligera anemia y una ligera trombocitopenia, su hemograma era normal. Mientras que el tiempo de coagulación y la retracción del coágulo eran normales, el tiempo de hemorragia (Duke) duraba más de 2 horas y la prueba del torniquete era muy positiva.
VW consideró que el trastorno se debía a una disfunción plaquetaria unida a un defecto de las paredes vasculares. Si se demostraba que la enfermedad era hereditaria, constituiría una nueva entidad. Además, en consonancia con los esfuerzos por promover la minoría de habla sueca, una enfermedad hereditaria que afectara a esta población revestía un interés más que médico.
Se emprendieron nuevas investigaciones sobre el carácter hereditario del trastorno hemorrágico de Hjordis. VW no se desplazó a Föglo, la localidad natal de Hjordis en las islas Aland, para realizar el trabajo de campo, pero obtuvo la colaboración de un maestro de escuela local para la redacción del pedigrí.
En febrero de 1926, casi dos años después de conocer a Hjordis, VW publicó el primer artículo sobre la enfermedad que más tarde llevaría su nombre. El artículo, que incluye una breve revisión de las diátesis hemorrágicas distintas de la hemofilia «genuina», describe 58 individuos en un pedigrí de dos familias interrelacionadas que abarcan cuatro generaciones, y un análisis de la herencia implicada, que sugiere un vínculo de sexo dominante.
En 1926, la descripción de la «pseudohemofilia» se diferenciaba de la hemofilia en que los casos eran, al menos con la misma frecuencia, pacientes femeninos que masculinos. La abuela materna había fallecido durante el parto debido a una hemorragia continua. La madre del caso índice, Hjordis, tuvo 11 hijos, de los cuales sólo tres carecían de síntomas hemorrágicos. Los hallazgos diagnósticos incluían un recuento de plaquetas normal o modestamente disminuido, pero el tamaño y la morfología de las plaquetas parecían normales. La retracción del coágulo también era normal, a diferencia de la trombastenia de Glanzman, que se había descrito 8 años antes, en 1918, en Berna.
El tiempo de hemorragia de Duke era muy prolongado, más de 2 h en algunos casos, la respuesta a la estasis aplicada (prueba de Rumpel-Leeder) era anormal, lo que sugiere una fibrinólisis precoz. El tiempo de coagulación de 20 gotas de sangre en un vidrio de reloj duraba 30 min.
Las primeras observaciones de Erik von Willebrand se complementaron con el trabajo de campo del Dr. von Juergens en las islas de Föglo y Aland. Estos dos científicos fueron coautores de tres artículos sobre la VWD en 1933-1934 (tanto en alemán como en sueco) junto con Ulf Dahlberg en la Revista Práctica de la Sociedad Médica Finlandesa, Finska L€akares€allskapet Handlingar, bajo el título «Trombopatía constitutiva: un nuevo trastorno hemorrágico hereditario».
En 1930, Juergens y Morawitz habían desarrollado un «trombómetro capilar», que puede considerarse el predecesor de los estudios mediados por flujo. La sangre se extraía a un sistema capilar doble en tubos de vidrio tratados con parafina y se bombeaba de un lado a otro hasta que empezaba a formarse un trombo, que acababa ocluyendo todo el sistema capilar. Los manómetros registraron el evento y el tiempo transcurrido hasta la oclusión, por lo que el tiempo de trombosis fue normalmente de 3-4 min. El tiempo de trombosis se prolongó 10 veces más de lo normal en los pacientes estudiados por Juergens y VW, lo que sugiere una anomalía plaquetaria.
La prueba de Rumpel-Leeder anormal sugería un defecto vascular, y la combinación del defecto plaquetario y vascular hereditario llevó al diagnóstico de «trombopatía constitucional».
Entre finales de la década de 1930 y principios de la de 1940 se asignó el nombre de VW a la enfermedad.
Observaciones similares fueron comunicadas desde EE.UU. en 1928-29 y posteriormente por Fowler 1937, Geiger y Evans 1938, Drukker 1941 y Revol 1950.
Ya en 1852, Lange había descrito familias similares con hemorrágicos, hasta 140 en número, tanto de EE.UU. como de Europa y tanto hemorrágicos femeninos como masculinos, pero el trastorno se etiquetó como hemofilia. Las hemorragias comenzaban en la primera infancia y consistían en epistaxis, petequias, equimosis y hematemesis.
En 1920, Minot y Lee habían descrito una tendencia hemorrágica familiar parecida a la trombocitopenia, pero con un recuento plaquetario normal.
En 1957, Armand Quick denominó a esta afección enfermedad de Minot-von Willebrand o púrpura pseudopática. Muchas otras descripciones y publicaciones de pacientes fueron reconocidas posteriormente como posible EVW.
De hecho, en el artículo publicado por VW y Juergens se sugería que el trastorno hemorrágico familiar en pacientes femeninas, que antes se creía que representaba hemofilia, era «pseudohemofilia» o «trombopatía constitucional».
En Alemania, la enfermedad se denominó VW-Juergens durante dos décadas, pero más tarde el nombre VWD se impuso en todo el mundo.
En 1953, científicos de tres laboratorios hicieron la desconcertante observación de que algunos pacientes con VWD también carecían de FVIII, así como de los síntomas clínicos, el modo de herencia y los hallazgos de laboratorio propios de la hemofilia.
Veinte años más tarde, en 1972, Owen y Wagner pudieron identificar que la globulina antihemofílica estaba constituida por dos proteínas, el FVIII y la proteína multimérica de mayor tamaño. Llamaron a esta proteína VWF y se confirmó su importancia en el transporte del FVIII, la formación de tapones plaquetarios y la hemostasia, así como su herencia autosómica. Las dos notables científicas suecas pioneras, Inga-Marie Nilsson y Margareta Blomb€ack, detallaron aún más las características de la enfermedad de von Willebrand.
Es realmente intrigante cómo el compromiso biomédico de Erik von Willebrand se entrelazó con otras entidades patológicas, que más tarde han revelado asociaciones con la VWD. Entre ellas se incluye el interés por los frotis sanguíneos y las plaquetas. Más tarde se ha reconocido que la trombocitopenia es una característica específica de un subtipo de VWD (VWD 2B).
La principal pasión del Dr. von Willebrand era estudiar la sangre en el laboratorio. Con su equipo, en 1926 pudo llegar a las notables y exactas conclusiones del defecto que implicaba a la vasculatura, la contribución plaquetaria y un factor plasmático (más tarde VWF), cuya carencia prolongaba el tiempo de hemorragia, pero no alteraba los tiempos de coagulación ni la retracción del coágulo.
Asimismo, y de forma muy relevante, prosiguió, junto con el Dr. Juergens, el estudio de la sangre en condiciones de flujo para comprender los mecanismos subyacentes a los trastornos hemorrágicos.
VW también estudió la valvulopatía aórtica recopilando un amplio registro retrospectivo de autopsias a lo largo de 70 años. Hoy en día, se sabe que los multímeros del VWF sufren proteólisis en asociación con la estenosis aórtica, lo que da lugar a la VWD adquirida y a la tendencia hemorrágica.
Von Willebrand fue uno de los primeros médicos de Finlandia en inyectar la primera dosis de insulina a un paciente diabético en 1924. La diabetes se complica con la enfermedad vascular; hay un mayor riesgo de trombosis, donde el papel de VWF ha sido establecido por muchos científicos.
VW también escribió una importante revisión sobre la enfermedad de Addison. Ahora se sabe que los niveles elevados de cortisol y de hormona tiroidea aumentan los niveles de FVIII y que el hipotiroidismo es una causa de la VWD adquirida.
A lo largo de su vida, Erik von Willebrand se interesó por la fisiología clínica y la balneología y estudió el ejercicio y el estrés. En estas condiciones se libera VWF para favorecer la hemostasia, una respuesta fisiológica normal, pero los altos niveles de adrenalina pueden provocar trombosis arterial en pacientes vulnerables a través de este mecanismo. VW participa en nuevas técnicas de rehabilitación y diseña nuevos equipos de fisioterapia. La rehabilitación, para mejorar la calidad de vida de los pacientes con trastornos hemorrágicos, es la piedra angular del tratamiento moderno de los pacientes que no han recibido tratamiento profiláctico.
Además de la hemofilia, los pacientes con VWD grave pueden desarrollar discapacidad debida a hemorragias articulares, y dichas hemorragias se describieron ocasionalmente entre las observaciones iniciales de VW, normalmente en forma de hemorragias de tobillo.
Vínculos con la era moderna
En la actualidad, los estudios genéticos y de relación estructura-función del VWF han revelado mecanismos muy complejos. Dado que esta proteína VWF multimérica reside en el plasma, las plaquetas y las células endoteliales y que su función se ve influida por el flujo sanguíneo, el diagnóstico clínico y «correcto» de la VWD depende de múltiples pruebas de laboratorio, difíciles de realizar e interpretar. Las herramientas de evaluación de la hemorragia, el desentrañamiento de los antecedentes genéticos y la aplicación de las pruebas diagnósticas para definir y dirigir mejor las terapias específicas han estado en la vanguardia de la investigación internacional continua.
Los concentrados específicos derivados del plasma (con y sin FVIII) y la primera forma recombinante recientemente desarrollada de terapia sustitutiva del FvW son los últimos avances terapéuticos.
La disponibilidad del diagnóstico y la terapia adecuados en distritos remotos, alejados de los centros de tratamiento (incluidas islas como Aland), y el aumento de los costes de la atención moderna siguen siendo retos para el cuidado de los pacientes de este trastorno hemorrágico.
Erik von Willebrand es sin duda un modelo a seguir para la comunidad moderna de trombosis y hemostasia a la hora de afrontar estos retos.
Von Willebrand murió el 12 de septiembre de 1949, a la edad de 79 años, en Perná, Finlandia.
En 1994, se le conmemoró con un sello emitido por Åland. El sello era uno de una serie de dos: el otro conmemoraba a Erik Jorpes, conocido por su trabajo pionero sobre la heparina.
* R. Lassila y O. Lindberg (Helsinki University Central Hospital and Doctagon, Helsinki, Finland) - Haemophilia (2013)
* Ciencia
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