Gleb Vassilievitch von Anrep (Padre) descendía de un famoso westfaliano, familia con una orgullosa historia de alta distinción militar que se remonta al siglo X.
Era líder de la Orden de Caballeros de Livonia que construyó un puesto de avanzada del cristianismo en las costas del Báltico.
Llegó a San Petersburgo por invitación de Pedro el Grande y fundó la rama rusa de la familia en el siglo IIXX.
Fue el primer miembro de esta familia para preferir la ciencia a las armas.
Nació en San Petersburgo y estudió en la Academia Médica donde fue un brillante estudiante.
Pasó dos años estudiando farmacología en Leipzig, donde describió la acción anestésica local de la cocaína y recomendó su uso en medicina cuatro años antes de su introducción por Roller.
Regresó a Rusia para ser profesor de farmacología, primero en Jarkov y luego en la Facultad de Medicina en San Petersburgo.
Por invitación del príncipe Oldenburgski, fundó el Instituto de Medicina Experimental y lo dirigió durante varios años. A las órdenes del Emperador, fundó un instituto médico para las mujeres médicas, lo cual era necesario porque las mujeres musulmanas se negaban a ser tratadas por hombres.
Sus funciones públicas interfirieron con sus investigaciones y finalmente se dedicó por completo a la reforma de la educación.
Mantuvo alto puestos administrativos relacionados no sólo con la medicina sino también con educación en general, y casi logró introducir educación para todos los rusos.
En la primera guerra mundial estuvo a la cabeza de la Cruz Roja Rusa.
Al estallar la revolución, fue arrojado a prisión, pero fue puesto en libertad después de seis meses y dado que la familia había venido del Báltico, logró obtener un pasaporte letón.
Llego a Londres en 1919, se quedó con su hijo menor Gleb durante unos años y luego se fue a París, donde murió en 1925.
Gleb von Anrep
Gleb nació el 23 de septiembre de 1891 en San Petersburgo, Rusia.
El contacto con la ciencia comenzó temprano en el Instituto de Medicina Experimental, San Petersburgo, donde su padre era director.
Era el menor de cuatro hijos, de los cuales los dos mayores eran medio hermanos del primer matrimonio de su madre, y el tercero es Basil von Anrep, que es famoso por su trabajo en mosaico, que puede verse en la National Gallery y la Tate Gallery de Londres, y en muchos otras lugares de todo el mundo.
Gleb era un niño solitario, interesado en el misticismo y aficionado a discutir asuntos abstractos con personas adultas.
Estudió latín y griego pero su mente estaba principalmente ocupada en este momento por lo que se llamaba en Rusia "la búsqueda de la verdad". Trató de penetrar los misterios de la creación y fue alentado por una tía a seguir las enseñanzas de un extraño profeta que interpretó los acontecimientos modernos como el cumplimiento de profecías nombradas en la Biblia.
Estudió fervientemente las Escrituras con la esperanza de encontrar nuevos significados en pasajes oscuros y discutió religión con obispos, pero no encontró felicidad ni satisfacción en esta búsqueda.
Bajo la influencia de su padre, cuando llegó el momento, entró en la Universidad de San Petersburgo como alumno de la Facultad de Ciencias, pero sin perder el contacto con sus amigos místicos que se dedicaban al estudio del espiritismo.
La atmósfera racional de la facultad de ciencias produjo conflictos en su mente y falló en su primer examen. Esto era un gran golpe a su orgullo, y se puso tan nervioso que fue enviado a Alemania. Regresó después de unos meses, sano de mente y cuerpo y preparado para dedicarse a la ciencia. Ingresó a la Academia Médica donde conoció al profesor I. P. Pavlov y se convirtió en su devoto alumno y amigo.
Abandonó el misticismo para siempre y dedicó menos tiempo a la música, aunque como joven había demostrado un verdadero talento como pianista e incluso como compositor.
Cuando todavía era estudiante en 1912,
Ivan Petrovitch lo envió a visitar
Starling en Londres para demostrarle el efecto de la estimulación vaga sobre la secreción de jugo pancreático y aprender el método de preparación de la secretina.
Ya hablaba un inglés tolerable y se volvió fluido durante dos visitas similares en los próximos dos años. En años posteriores fue un maestro conversador en el idioma inglés, francés, alemán, italiano y árabe.
La tercera visita a Londres fue interrumpida por el estallido de la Primera Guerra Mundial en 1914.
Se apresuró a regresar a Rusia con su hermano Boris, que estaba trabajando en mosaicos en Londres.
Se graduó como médico en 1915 e inmediatamente se unió al ejército y participó activamente en la guerra.
Fue dos veces herido y fue galardonado con la Cruz de San Jorge, que solo se puede ganar por hazañas de valentía excepcional.
La empresa en la que se desempeñó como médico había sido casi completamente rodeada y todos los oficiales combatientes estaban delicados.
Anrep tomó el mando y dirigió su compañía día y noche a través de pantanos y bosques a la seguridad.
Cuando estalló la revolución en 1917, se unió a los rusos con Denikin; fue capturado pero escapó de nuevo y luchó hasta el final.
Luego vino a Londres con su primera esposa, Olga Volkova y fue nombrado asistente en el departamento de fisiología del University College London.
Años después, en el prefacio de sus Lane Lectures (1936), Anrep escribió 20 memorias biográficas.
Se lanzó con entusiasmo a su nueva vida en Londres.
El era un hábil operador y pronto aprendió a hacer preparaciones corazón-pulmón más rápido que ningún otro. Fue un maestro vivo y un conferenciante consumado.
Ganó el premio Sharpey-Schafer y el premio W. Mickle.
Su único hijo, John, nació en Londres en 1922, educado en Inglaterra y casado con una inglesa que trabajó en un laboratorio como investigadora industrial en Manchester.
En 1925, Gleb se trasladó a Cambridge como profesor y adquirió la nacionalidad inglesa. Siempre estuvo orgulloso de esto y se expresó más tarde en Egipto como "Nosotros los británicos".
Fue elegido F.R.S. en 1928 a la temprana edad de 37 años.
Nunca fue feliz en Cambridge, donde su esposa murió repentinamente y acoge con agrado la invitación para ir a Kasr el Aini, El Cairo como profesor de Fisiología y aceptó esta oferta después de visitar Egipto como examinador externo en junio de 1930.
Se casó con una prima lejana Dina von Anrep y salieron juntos en 1931, pero no fueron felices por mucho tiempo y el matrimonio finalmente se disolvió.
La calidez de El Cairo le sentaron bien y aprendió a hablar con fluidez Arabe. Entendía a los egipcios mejor que la mayoría de los extranjeros y era aficionado a visitar los bazares y tomar café con los comerciantes durante horas de punta a punta hasta que obtenía lo que quería a un precio bajo.
Compró un auto Ford biplaza y lo condujo por todas partes de Egipto durante casi un cuarto de siglo. Hizo emocionantes viajes a través del desierto. Un día, se impacientó y condujo hasta que se perdió en el desierto y quedó atrapado en la arena a 100 millas de la ciudad.
Era un filatelista entusiasta y ganó un premio por su colección de Sellos egipcios que se dice que es uno de los mejores del mundo.
Tuvo un sello que ni siquiera el rey de Egipto tenía y lo mantuvo oculto en una botella en su laboratorio.
Se casó con Ida, la viuda de un italiano en El Cairo y vivió muy feliz con ella durante unos años, pero murió como resultado de la mordedura de un perro rabioso y tuvo una fuerte crisis nerviosa por la que fue atendido en el hospital.
La hermana de su esposa, Annie Wieninger, salió de Italia hacia El Cairo para cuidarlo y finalmente se casó con él. Era antroposofista y seguidora de Rudolf Steiner.
Anrep no simpatizaba en absoluto con los intereses filosóficos de su esposa y no dudaba en decirlo. El misticismo de sus primeros años evidentemente no había sido simplemente olvidado; había sido reprimido.
Anrep era sin duda feliz en Egipto y la principal causa de su felicidad era que era jefe de un laboratorio bien equipado y con buenas instalaciones para investigación.
Esperaba crear en allí una escuela de fisiología como la de Pavlov o Starling y logró inspirar a su personal con amor y respeto y entusiasmo por el trabajo científico. Cuando una serie de experimentos dan un resultado claro, dice "Es hora de pensar" y convoca a sus colegas para discusiones que pueden durar horas y días: "Es mejor criticar nuestros experimentos si podemos antes de que otros lo hagan".
Cuando se hicieron nuevos descubrimientos hizo que todo el equipo celebrara la ocasión pasando una noche divertida en el pueblo.
Anrep creía que lo único que realmente importaba en la educación que se podía adquirir asistiendo a una universidad era el entusiasmo por la investigación. Solía decir que sólo participaba activamente en un descubrimiento donde se podía adquirir un conocimiento real de la ciencia, y persuadió a la Universidad de El Cairo para que insistiera en que una tesis debería formar parte del examen para cualquier posgrado en medicina; en cirugía una tesis eximiría al candidato de una parte del examen.
El creia que cualquiera que pudiera investigar estaba destinado a sobresalir como profesor siempre que se tomara la molestia.
Él mismo fue un conferencista de primera. Hablaba con fluidez y gran vigor y nunca perdió el hilo de su tema.
Pasó un tiempo enseñando a sus asistentes cómo enseñar. Les dijo que las mejores conferencias contenían pocos hechos, pero que estos hechos fueran presentados en una historia integrada. Su enseñanza no era sistemática, pero discutía problemas fisiológicos con sus alumnos y los dejaba resolver detalles ellos mismos.
En 1952, Anrep fue víctima del levantamiento nacionalista del general Neguib.
Perdió su puesto en la Universidad y no se le permitió continuar su trabajo científico o incluso visitar su laboratorio. Por segunda vez su obra había sido interrumpida por una revolución.
Fue invitado a asistir a reuniones organizadas por la Fundación Ciba en Abril de 1955 en Londres para participar en una discusión pública sobre la histamina, pero escribió para decir que ya no estaba en contacto con trabajos recientes.
Cuando lo presionaron, estuvo de acuerdo para venir a Londres para estas reuniones, pero tuvo un infarto y luego murió diez días después en un segundo ataque, el 10 de enero de 1955.
La primera investigación original de Anrep se llevó a cabo en Londres y se publicó cuando tenía 21 años. Había descubierto que un aumento de la presión arterial, debido a estimulación del nervio esplácnico o de un nervio sensorial o asfixia, fue seguido de un segundo aumento y concluyó que los vasos sanguíneos tenían la propiedad intrínseca de contraerse.
En el momento en que este trabajo se hizo, sin embargo, no se sabía que la adrenalina podría ser liberada de las glándulas suprarrenales por los nervios esplácnicos.
Anrep repitió estos experimentos después de la adrenalectomía y registró no solo la presión arterial, sino también el volumen de una extremidad y la frecuencia cardíaca. Así fue capaz de demostrar que el segundo aumento de la presión arterial se debió a la liberación de adrenalina.
La conclusión sobre la respuesta del músculo liso a un estiramiento fue infundada, pero ahora hay otras razones para creer que era correcta.
Anrep había ido a Londres para demostrar el descubrimiento de Pavlov de que la estimulación del vago provocó un flujo de jugo pancreático. Pavlov también observó una disminución del flujo en ciertas condiciones y concluyó que la vagus contenía fibras excitadoras e inhibidoras del páncreas.
Anrep confirmó los hechos pero no su interpretación.
Puso el páncreas en un pletismógrafo y encontró que la disminución del flujo fue acompañada por un aumento en el volumen de la glándula. Después de excluir los efectos vasomotores, concluyó que la disminución del flujo se debió a la constricción de los conductos.
Anrep jugó un papel importante en la introducción de reflejos condicionados al mundo occidental.
En la primavera de 1924, Pavlov dio una serie de 23 conferencias en el Academia de Medicina Militar de Petrogrado en la que resumió el trabajo de casi 25 años sobre las actividades de los hemisferios cerebrales.
Estas conferencias fueron retiradas por un taquígrafo, pero el resultado no fue del todo satisfactorio y Pavlov dedicó su tiempo libre durante más de 18 meses a su revisión.
La Royal Society organizó la publicación de una traducción al inglés del libro resultante y Anrep se hizo responsable de ello.
El propio Anrep publicó cinco artículos sobre reflejos condicionados, tres en Ruso y dos en inglés.
El primer artículo en inglés, publicado en 1920, trató las diferencias de tono en el perro.
Varios trabajadores rusos habían descubierto que los perros tenían poderes auditivos muy agudos y que algunos de ellos tenían un sentido de tono absoluto que les permitía discriminar notas que se diferenciaban por un cuarto de tono.
Johnson, en un artículo publicado en Behavior Monographs en 1913 no había podido encontrar nada parecido, pero sus métodos eran muy diferentes.
Anrep confirmó los resultados rusos y discutió las razones de la diferencia de conclusión. Aprovechó para describir la técnica rusa con cierto detalle y para llamar la atención sobre las ventajas de los experimentos en saliva en la que todos los estímulos extraños se eliminan a través de experimentos en que un perro se libera de una jaula y busca comida en lugares alternativos.
Su otro artículo en inglés trata de datos que ya había publicado en Rusia.
El estímulo condicionado fue un estímulo táctil aplicado a la piel de un punto en el muslo. Otras partes del cuerpo dieron respuestas menores y el tamaño de la respuesta dependía de la distancia desde el lugar original. La irradiación del reflejo dependía de la pausa entre el estímulo condicionado y el estímulo incondicionado.
Una característica notable de estos resultados fue que los puntos situados simétricamente en el lado derecho e izquierdo del perro dio respuestas idénticas, aunque el reflejo solo se formó en un lado.
Gran parte del trabajo de Pavlov sobre reflejos condicionados dependía de registros del flujo de saliva y cuando Anrep se instaló para trabajar en Inglaterra, estudió el metabolismo de las glándulas salivales con cierto detalle.
Entre 1921 y 1924 publicó media docena de artículos sobre este tema con varios colaboradores en la Revista de Fisiología.
Midió el consumo de glucosa de glándulas en reposo y mostró que se incrementó durante la actividad. Este aumento se detuvo cuando la secreción se detuvo y no continuó durante el período de recuperación como si lo hizo el aumento del consumo de oxígeno.
Las dosis moderadas de atropina pueden suprimir la secreción por completo sin suprimir el consumo de glucosa.
Después de una estimulación prolongada, la glándula tardó varios días en recuperarse. La tasa de recuperación no se vio afectada por la administración de atropina, pero fue realmente acelerada por la escisión del ganglio cervical superior, del cual los nervios simpáticos van a la glándula.
Este resultado no animó a aquellos que creían que los nervios simpáticos tenían una influencia "trófica" en las glándulas salivales. Todo este trabajo fue lo suficientemente sólido, pero no puede haberle dado mucha satisfacción a la afición de Anrep por los resultados dramáticos.
En 1925, Anrep y Starling publicaron los resultados de una investigación de algunos de los factores que controlan la frecuencia cardíaca.
Según Marey's se sabía que el aumento de la presión arterial causaba una disminución del pulso.
Anrep y Starling estudiaron el mecanismo de esta respuesta perfundiendo la cabeza y cuello de un perro por medio de una preparación corazón-pulmón hecha de otro perro. Estos experimentos parecían mostrar que la frecuencia cardíaca no era afectado por cambios de presión en la cabeza, pero dependía de la presión en el resto del cuerpo.
Al mismo tiempo, Heymans, en Gante, estaba estudiando el mismo fenómeno por una técnica similar excepto que la circulación a la cabeza provino de un perro entero en lugar de una preparación corazón-pulmón.
Los grupos habían tenido razón en sus hallazgos positivos y estaban equivocados en sus resultados negativos.
Los reflejos surgen tanto en el arco de la aorta como en el seno carotídeo y el corazón puede ralentizarse por cualquiera de los reflejos. Heymans reconoció el importancia del seno carotídeo y continuó el trabajo que lo condujo al premio Nobel en 1938.
Anrep se desvió para trabajar en los vasos coronarios que ocuparon la mayor parte de su atención entre 1926 y 1933.
Dedicó mucho trabajo al estudio de la velocidad del flujo sanguíneo a través de estos vasos durante las diferentes partes del ciclo cardíaco y se introducen nuevas técnicas para este propósito.
Los cambios en la resistencia eléctrica en un alambre debido a los movimientos del aire sobre él había sido utilizado en la guerra para localizar armas y por
A. V. Hill para seguir la propagación de ondas de pulso en las arterias.
Anrep calibró este anemómetro de hilo caliente y lo usó para seguir el flujo de aire a través de tubos conectados con depósitos de sangre y así obtuvo registros de cambios rápidos.
Cuando uno de los vasos coronarios se perfundió a presión constante, la frecuencia de flujo disminuyó mucho durante la primera parte de la sístole y Anrep atribuyó esto al efecto mecánico directo de la contracción del corazón.
En condiciones normales, este aumento de la resistencia del corazón al flujo de sangre a través de los vasos durante la sístole debe ser superado en cierta medida por un aumento simultáneo de la presión en la aorta, pero las mediciones mostraron que aun así el flujo de sangre se redujo durante la sístole y en corazones que latían fuertemente.
Anrep a veces observaba una reversión del flujo; el músculo cardíaco parecía forzar la sangre de regreso a la arteria coronaria. La realidad de este fenómeno se confirmó insertando una válvula, que impidió el reflujo y, por lo tanto, aumentó el flujo hacia adelante de la sangre.
Se aplicaron métodos similares a la tasa de salida de sangre del seno coronario durante las diferentes etapas del ciclo cardíaco.
Encontró que la sangre salió en tres ondas correspondientes en el tiempo con sístole auricular, con sístole ventricular isométrica y con la contracción del ventrículo. La última ola se atribuyó al efecto mecánico de la contracción de los músculos que obligan a la sangre a salir del corazón.
Estos resultados fueron discutidos, particularmente por Hochrein, quien creía que la sístole favoreció el flujo de sangre a través de los vasos coronarios.
Anrep no estaba convencido y dijo que "las observaciones de Hochrein se debían a algunos errores graves en su técnica". Sin embargo, también dijo "Nos abstenemos de cualquier discusión polémica de este problema, ya que preferimos someter la pregunta a una prueba experimental adicional ".
Registró los movimientos rápidos de la sangre fotografiando los movimientos de una gota de mercurio en un tubo.
Cuando la arteria coronaria se perfundió a presión constante, los resultados con este nuevo aparato coincidió satisfactoriamente con los resultados del alambre caliente, pero cuando la arteria recibió un flujo pulsátil de sangre de la aorta la gota de mercurio mostró no solo el movimiento esperado hacia el corazón durante la diástole, sino también un pequeño movimiento en la misma dirección durante la sístole.
Un hombre menor podría haber supuesto que Hochrein quizás tenía razón despues de todo, pero Anrep no pensaba esto, y llego a la conclusión de que los resultados se debieron al llenado de las arterias coronarias más grandes y no indican un flujo real de sangre al corazón.
Confirmó esta teoría inyectando semillas de licopodio, que bloquearon completamente los capilares, de modo que el flujo de sangre a través del corazón se detuvo, pero el corazón continuó latiendo durante
poco tiempo y durante este tiempo el pequeño movimiento de la gota de mercurio hacia el corazón durante la sístole continuó ocurriendo.
Con la ayuda de su técnico muy competente, el Sr. F. W. King en El Cairo, ideó una máquina que impulsaba el corazón a velocidad constante y podía ser hecho para sujetar el flujo a los vasos coronarios por breves intervalos en cualquier etapa del ciclo cardíaco.
Mostró que el pinzamiento durante la diástole disminuyó el flujo total, pero el pinzamiento durante la sístole tuvo poco o ningún efecto en el total del flujo.
Esto confirmó su opinión de que hubo poco o ningún flujo durante la sístole.
Frente a toda esta evidencia, pocos seguían dudando de que Anrep fuera correcto en sus puntos de vista sobre este punto; pero se dijo que gran parte de su trabajo lo había hecho con preparaciones de corazón-pulmón y que las condiciones eran diferentes en todo el animal.
Anrep aplicó técnicas similares al corazón bajo más condiciones fisiológicas y obtuvieron resultados similares.
Estas preguntas académicas de los rápidos cambios en diferentes partes de un ciclo cardíaco único no tienen una relación directa obvia con la cuestión del total de cantidad de sangre que fluye a través de los vasos coronarios por minuto, y esto es lo que importa para el bienestar del corazón.
Anrep estaba especialmente interesado en esto debido a su relación con las enfermedades de los vasos coronarios y dedicó mucho trabajo para ello.
Demostró que en la preparación corazón-pulmón aislada el flujo total dependía directamente de la presión media en la aorta y que no se ve afectado por cambios en la presión del pulso, la frecuencia del latido o por cambios en la producción del corazón.
Cuando el corazón estaba en su lugar normal en el cuerpo el flujo coronario dependía de los reflejos vasomotores. Los resultados de los trabajadores anteriores fueron a veces
contradictorios, pero los experimentos de Anrep lo llevaron a conclusiones definitivas.
La estimulación del vago contrajo los vasos. La estimulación del simpático los dilató. Un aumento de presión en el seno carotídeo constreñía las coronarias a través de un reflejo y, por lo tanto, tendió a contrarrestar el aumento del flujo debido al aumento de la presión de la aorta observada en la preparación corazón-pulmón.
Un aumento en la salida del corazón provocó una dilatación coronaria refleja que Anrep cree que se debe a un mecanismo como el que controla la frecuencia cardíaca, según el trabajo de Bainbridge. Obtuvo evidencia de que este efecto se debió a una disminución del efecto vasoconstrictor tónico del vago.
En relación con este trabajo, Anrep realizó algunos de sus experimentos más dramáticos.
En Egipto fue posible revivir corazones humanos poco después de la muerte y en sus Lane Lectures (1936) da una breve descripción de una serie de experimentos con preparaciones de corazón-pulmón humano, que continuaron latiendo bien durante más de cuatro horas.
Perfundió los vasos coronarios a presión constante, extrajo sangre con una cánula de Morawitz en el seno coronario, y así mostró que muchas de sus conclusiones sobre los corazones de los perros también eran ciertas sobre corazones humanos.
Mostró que las coronarias humanas estaban dilatadas por adrenalina, cafeína, nitrito de sodio, papaverina y adenosina y constreñido por extracto de pituitaria posterior.
Cuando visitó América en 1935 para dar las conferencias de Lane, Anrep conoció al Dr. Beck de Cleveland que había hecho experimentos similares y que luego llevó a cabo una operación similar en el hombre para el alivio de la enfermedad coronaria.
Esta operación fue popular durante un tiempo, pero los beneficios que se derivaron de ella no fueron muy obvios y ahora rara vez se usa.
En la última de las cinco conferencias de Lane, Anrep describe las investigaciones de la circulación en los músculos voluntarios por los métodos que habían tenido éxito en el estudio de la circulación en el corazón.
Gaskell había descubierto en 1877 que la contracción tetánica de un músculo tuvo tres efectos sobre el flujo venoso: un aumento inicial, que se atribuyó a la compresión de los vasos sanguíneos, un disminución del flujo durante la contracción y un segundo aumento que se cree que se debe a la liberación de sustancias vasodilatadoras.
Rein, de Gottingen, había estudiado este mismo problema registrando el flujo a través de la arteria con termostromuhr, y llegó a la conclusión de que durante la contracción real del músculo, el flujo no disminuyó, ya que los resultados de Gaskell parecían mostrar un aumento; esto era consistente con las observaciones de Spalteholz sobre la anatomía de la circulación.
Anrep criticó la técnica de Rein en base de que su aparato era lento para responder y apto para dar engañosos resultados.
Fue natural esperar que la contracción del músculo voluntario tenga el mismo efecto sobre el flujo que la contracción del músculo cardíaco y Anrep estudió esta pregunta experimentalmente por los mismos métodos.
Ligó toda la sangre de los vasos excepto los que van a un músculo y perfundieron ese músculo en constante presión registrando el flujo arterial con un alambre caliente. Así mostró claramente que el efecto inmediato de la contracción del músculo voluntario fue un aumento de resistencia al flujo sanguíneo, ya sea que el músculo haya sido estimulado directamente o a través de su nervio, o por reflejo.
Rein dijo que tales resultados se debieron al hecho que el estímulo que se aplicó a los nervios motores también estimuló los nervios vasoconstrictores simpáticos.
Anrep reunió mucha evidencia contra este punto de vista: el efecto fue demasiado rápido; no fue antagonizado por la ergotoxina; fue fácilmente abolido por el curare; ocurrió cuando el músculo fue contraído por reflejo; y por último, ocurrió cuando la influencia de los nervios vasoconstrictores fueron excluidos por sección degenerativa.
Estos resultados justificaron la conclusión de que el efecto directo de la contracción de un músculo voluntario fue el mismo que el efecto directo de la contracción del músculo del corazón y procedió a estudiar la vasodilatación secundaria.
El descubrimiento de vasodilatadores más activos como la histamina sugirió otra posibilidad, ya que era difícil creer que tales sustancias no desempeñaran ningún papel en absoluto en la adaptación local de los vasos sanguíneos.
Aparecieron documentos que presentaban pruebas de que la histamina estaba continuamente liberada tanto del músculo voluntario como del músculo cardíaco y que la frecuencia de liberación se incrementó cuando los músculos trabajaron. Investigadores en otros países no han podido confirmar este resultado en particular y, a pesar de muchos trabajos en Egipto sobre este problema, la razón de este fracaso aún se desconoce.
Durante los siguientes diez años, Anrep y sus colaboradores realizaron tres importantes contribuciones al conocimiento del comportamiento de la histamina en el cuerpo.
En 1939, descubrieron que la histamina se liberaba de forma voluntaria en los músculos por curare. Este fármaco se ha utilizado en experimentos sobre estimulación de músculos para excluir la posibilidad de que la histamina provenga de los nervios.
Los experimentos de control mostraron que el curare era en sí mismo eficaz y esto proporcionó el primer ejemplo del grupo de fármacos que posteriormente fueron estudiados por Macintosh y Paton y se hicieron conocidos como los liberadores de la histamina.
En 1941, publicaron pruebas del enorme aumento de histamina en la sangre circulante que se produce en las mujeres durante el embarazo.
Algunas evidencias de que la histamina fue destruida más rápidamente por la sangre preñada que por sangre normal había sido publicado por otros, pero el trabajo de Anrep mostró claramente su importancia.
Sus resultados fueron publicados en Egipto y debido a la guerra su papel no llegó a los laboratorios de Europa y América.
Un relato completo apareció en el Journal of Physiology en 1947.
En 1944, Anrep y sus colegas publicaron un importante artículo sobre la excreción de histamina en orina.
Idearon un método de pirificación farmacológica que implica la adsorción de la histamina en carbón y elución con alcohol ácido. Probaron tales extractos de orina en el íleon de los conejillos de indias y mostró que la histamina que contenían estaba parcialmente libre y parcialmente conjugado como un compuesto farmacológicamente inactivo que podría convertirse en histamina libre mediante hidrólisis ácida.
Para obtener evidencia del significado de esto, visitaron el zoológico y recogieron orina de los animales que vivían allí.
Encontraron que la orina de carnívoros (león, tigre, leopardo y guepardo) contenían una alta concentración de histamina conjugada (más de 3000 / zg de la base por litro) y que la orina de herbívoros (conejo, caballo, burro, búfalo de agua, elefante, camello, llama y simios antropoides) contenían poca histamina (menos de 70 / zg por litro) y que esta histamina estaba libre.
Un grupo de mixtos (hombre, gato, perro y rata) dieron resultados intermedios y variables. La colección del material para estos experimentos no siempre fue fácil y se entiende que una jirafa puso su orina en todas partes pero no en el lugar correcto.
Experimentos directos en ratas y perros mostraron que la histamina urinaria dependía de la dieta. Cuando la carne se administró por la boca, grandes cantidades de histamina conjugada apareció en la orina.
Cuando la histamina misma era administrada por la boca alrededor del 5 por ciento apareció como histamina conjugada en la orina.
Cuando se inyectó histamina, por otro lado, apareció histamina libre en la orina y no hubo aumento en la excreción de histamina conjugada.
Estos resultados sugirieron que la conjugación se produjo en el hígado o en el intestino y experimentos posteriores, que parecen haber sido publicados sólo en las actas del XVIII Congreso Internacional de Fisiología (1950) proporcionó evidencia en contra de la primera de estas posibilidades y a favor del segundo.
Se sabía que la histamina conjugada tenía un bajo nivel de umbral renal y se demostró que cuando los vasos renales se ocluyeron, la administración de histamina por vía oral dio lugar a la aparición de grandes cantidades de histamina conjugada en el plasma sanguíneo y no correspondiente al aumento de histamina libre.
Cuando se infundió histamina en la vena mesentérica la histamina conjugada no apareció en la sangre como habría sido de esperar si el hígado desempeñaba un papel importante en la conjugación.
También se mostró que la inhibición de la flora intestinal con sulfonamidas impidió la excreción de histamina conjugada en la orina, por lo que parecía probable que la conjugación se debió a bacterias en los intestinos.
El significado de los resultados obtenidos con la carne aún son oscuros, ya que la cantidad de conjugado de histamina que aparece en la orina es a veces mayor que la cantidad de histamina presente originalmente en la carne.
La mayoría de estos resultados ya se han confirmado varias veces y su importancia es ampliamente reconocida.
La histamina se acetila en el cuerpo y la acetilhistamina tiene todas las propiedades de la histamina conjugada de Anrep.
El sitio de su formación todavía está en discusión y la posibilidad de otras formas de conjugación no se excluye. La cantidad de histamina que aparece en la orina es comparativamente pequeña, pero gracias al trabajo de Anrep y sus colegas se ha hecho posible utilizarlo como índice indirecto del metabolismo de la histamina.
Los dos últimos artículos de Anrep en el Journal of Physiology aparecieron en 1953 y proporcionó más evidencia del papel desempeñado por el hígado en la histamina metabolica.
Estimaciones de la cantidad de histamina en sangre arterial y sangre de las venas porta y hepáticas de perros anestesiados mostró que la histamina se agrega normalmente a la sangre por los intestinos y se elimina por el hígado.
Cuando la histamina en la sangre sistémica se elevó por la inyección de histamina o curare, ambos tejidos eliminan la histamina de la sangre.
El curare liberó histamina de los músculos, pero no del hígado; las sales biliares, por otro lado, liberaron histamina del hígado, pero no de otros tejidos. Cuando se obstruyó el conducto biliar, la histamina en sangre comenzó a subir al tercer día, alcanzó un valor alto entre el noveno y el duodécimo días y luego declinó antes de la muerte.
Este efecto parece deberse al efecto de las sales biliares en el hígado. Estos resultados muestran que Anrep nunca perdió su originalidad y su capacidad para llevar a cabo experimentos hasta estimular conclusiones.
Durante los últimos diez años de su vida, Anrep publicó media docena de artículos sobre Ammi visnaga. Esta planta umbelífera crece silvestre en Egipto y desde hace mucho tiempo es utilizada, en forma de decocción, como diurético y para promover la eliminación de cálculos renales.
Karam Samaan demostró que sus extractos causaron relajación del músculo liso, y estudió los principios activos responsables de este efecto.
El interés de Anrep se había despertado (1945) porque un egipcio miembro de su personal técnico estaba usando este medicamento para el cólico renal y parecía también para aliviar el dolor debido a la angina de pecho.
Anrep y sus colegas encontraron que causó dilatación prolongada de los vasos coronarios de un perro y sugirió que podría usarse clínicamente en la profilaxis o el tratamiento de angina de pecho.
Gorgi Barsoum viajó al extranjero y demostró el efecto en preparaciones de corazón-pulmón y varias empresas farmacéuticas se interesaron.
Se reconoció que el alcaloide khellin es el principal principio activo.
El trabajo de Anrep le valió un amplio reconocimiento.
Era miembro de la Sociedad de Fisiología (1913), Miembro del Instituto de Egipto (1933), Miembro de la Sociedad Biológica de Viena (1934), Miembro del Roumanian Academia de Medicina (1934), Miembro honorario de la Sociedad Harvey, Nuevo York (1935), miembro de la Asociación Médica Cooper Lane, San Francisco (1935) y Miembro de la Asociación Médica de los Estados Latinoamericanos (1935).
Tales honores significaban poco para él. No tenía respeto por las convenciones de sociedad y era feliz sólo en su laboratorio, impulsado por una casi pasión religiosa por el descubrimiento de la verdad.
Murió el 11 de junio de 1955 en El Cairo.
