John Edwards, fue durante los últimos 50 años, un importante contribuyente a la genética humana en una variedad de áreas, particularmente el mapeo de ligamientos, la asociación alélica con la predisposición a enfermedades y el mapeo comparativo de genes.
Nació el 26 de marzo de 1928 en Dulwich, Londres.
Era el hijo mayor de Harold Clifford Edwards (1899–1989), más tarde Cirujano Consultor en Kings College Hospital y Decano de la Escuela de Medicina del Kings College Hospital, y su esposa Ida Margaret Atkinson de soltera Phillips (1900–81). Su hermano menor, Anthony William Fairbank Edwards FRS (n. 1935), fue profesor de biometría en la Universidad de Cambridge hasta su jubilación en 2003. Su abuelo paterno, William Evan Edwards (m. 1948), fue profesor de piano profesional en Newport, Gwent y profesor de música a tiempo parcial en la Universidad Nacional de Gales, Cardiff.
Ida Phillips fue alumna de William Edwards y enfermera antes de casarse con Harold Edwards en 1923.
Los primeros años de John los pasó en Londres, donde su padre estaba estableciendo una práctica en cirugía.
En 1934, John, de siete años, fue enviado de niño a la sección preparatoria de la Escuela para Niños Queen Anne en Harley Street y recordó que pasó la mayor parte del tiempo allí ayudando a cuidar un acuario que contenía varios reptiles.
Una culebra que se le dio a John en la Navidad de 1935 siguió escapándose y tuvo que ser trasladada a un zoológico. Parece que Julian Huxley FRS estuvo involucrado de alguna manera y fue responsable de organizar las visitas posteriores de John al zoológico de Regent's Park y su presentación a los amigables cuidadores de reptiles que le permitieron manejar especies no venenosas.
Al año siguiente, con dificultad para leer, John fue trasladado a la escuela preparatoria Doon House en Westgate-on-Sea, que fue evacuada en 1940 a Falmouth y más tarde a Peterchurch.
En diciembre de 1938, a su madre le diagnosticaron tuberculosis y cinco meses después la trasladaron a un sanatorio suizo en Montana-Vermala para recibir tratamiento.
A fines de agosto de 1939, justo antes del estallido de la Segunda Guerra Mundial, Ida Edwards regresó a casa con urgencia y continuó su tratamiento en Wonersh, cerca de Guildford.
Harold fue designado a cargo de los servicios médicos de emergencia en el King's College Hospital de Londres, y Anthony, de cuatro años, fue enviado a una escuela dormitorio que fue evacuada a Woolacombe, North Devon. La condición de Ida requirió cirugía y luego de esto, se mudó a Woolacombe para estar cerca de Anthony.
Harold se unió al Cuerpo Médico del Ejército Real en 1941 y la familia permaneció separada hasta el final de la guerra.
John registra su visita a Woolacombe durante las vacaciones escolares y señala que disfrutó explorando piscinas rocosas junto al mar y visitando una granja local. Su interés por la vida marina se extendió en una ocasión a la disección de un cazón.
Esto puede haber influido en un interés temprano en una carrera científica. John dejó Doon House y se fue a Uppingham en 1942.
Después de dos años en la sección de clásicos, donde disfrutaba del griego pero no del latín, pasó a la sección de ciencias y en 1946 dejó la escuela con una distinción en física en el nivel de Certificado de Escuela Superior.
Se había unido a la Sección Aérea OTC en la escuela, lo que le permitió tomar un curso de vuelo sin motor y experimentar vuelos en bombarderos Lancaster y planeadores militares.
A pesar de un intento fallido de obtener una beca, obtuvo la admisión en Trinity Hall, Cambridge.
Su tutor tenía inicialmente la impresión de que estaba leyendo clásicos, por lo que John estudió la Odisea mientras tomaba los clases de Ciencias Naturales en el camino hacia un título preclínico.
El University Gliding Club ocupó un lugar destacado durante su estadía en Cambridge y esto, junto con algunas conferencias poco inspiradoras, creía que eran razones probables para graduarse con un título de tercera clase.
Sin embargo, asistió y disfrutó de algunas clases de zoología que no formaban parte del programa preclínico y pasó tiempo leyendo sobre vertebrados e invertebrados en la biblioteca de zoología.
En las pocas notas que nos dejó menciona que disfrutó de las conferencias en el Scott Polar Research Institute.
Estaba ansioso por unirse al Escuadrón Aéreo de la Universidad y decepcionado por suspender el examen médico debido a una miopía unilateral, por lo que se unió al Gliding Club y se convirtió en su secretario e instructor.
Un segundo intento de unirse al Escuadrón Aéreo fue exitoso y durante un año estuvo feliz de volar Tiger Moth hasta que su miopía unilateral fue redescubierta y fue castigado una vez más.
John dejó Cambridge en 1949 y se trasladó a Londres para su formación clínica.
Eligió no unirse a la Escuela de Medicina del King's College Hospital, donde su padre era actualmente Decano, y en su lugar se decidió por el Hospital Middlesex.
Como encontró aburrido el curso introductorio, escribió al zoológico de Regent's Park y ofreció su ayuda con las autopsias, afirmando tener experiencia en zoología.
Pasó muchas mañanas agradables de café en el zoológico, pero ningún mamífero murió durante su tiempo allí.
Pronto se trasladó al entorno más interesante del Central Middlesex Hospital y pasó la mayor parte de los tres años allí, influenciado por Avery Jones, Richard Doll, Walter Pagel y Horace Joules, que formaban parte del personal.
Ingresó al Ejército Territorial participando en fines de semana de entrenamiento, campamentos y cursos incluyendo un curso de paracaídas.
Se graduó MB BCh en 1952, pero no pudo obtener una Preinscripción del puesto de médico de la casa, que consideró más tarde como un golpe de suerte, ya que le ofrecieron un puesto como cirujano de barco, con interés en zoología, a bordo del MV John Biscoe de la Encuesta de Dependencias de las Islas Malvinas (FIDS).
Su Servicio Nacional fue aplazado y pasó nueve meses en el Atlántico Sur, en parte en Port Stanley, donde tuvo la compañía de un experimentado médico refugiado alemán, Fritz Hillenbrand, quien fue Director Médico en las Islas Malvinas y quien lo sucedió en el John Biscoe.
Trabajaron juntos en los brotes de escarlatina, difteria leve y rubéola severa.
Sus principales problemas durante su tiempo con FIDS fueron con los pacientes de odontología y psiquiatría, además de un intento fallido de persuadir a sus superiores para que le proporcionaran reactivos para la prueba de Dick que esperaba usar para determinar la susceptibilidad a la escarlatina entre la tripulación del barco. Gran parte de su tiempo lo dedicaba a la lectura.
Una vez de regreso en Londres, John se casó con Felicity Clare Toussaint (n. 1927) el 18 de julio de 1953 en la iglesia parroquial de East Harling, Norfolk.
Felicity era una compañera de estudios de medicina e hija de Charles Hugh Christie Toussaint, médico especialista en tórax del Central Middlesex Hospital.
Su primer trabajo en Londres fue como médico en neurología con Douglas MacAlpine en Middlesex.
Esto fue interrumpido por el descubrimiento casual de una lesión tuberculosa en un pulmón durante su examen médico para el Servicio Nacional. John fue tratado durante seis meses con isoniazida y estreptomicina y utilizó el reposo en cama forzado para leer sobre métodos estadísticos, muy probablemente de The Advanced Theory of Statistics de M. G. Kendall, y trabajos de R. A. Fisher.
Como se señaló anteriormente, la madre de John había estado gravemente enferma con la misma condición, al igual que una tía paterna.
Después de su recuperación en febrero de 1954, John tomó un segundo trabajo de seis meses como médico de la casa junior, esta vez en gastroenterología con Francis Avery Jones.
Después de esto, se le aconsejó que siguiera una carrera que fuera menos exigente físicamente.
Por lo tanto, eligió un puesto de oficial superior de la casa en psiquiatría en el asilo del condado de Knowle.
Encontró gratificante la experiencia de atender a pacientes con enfermedades mentales graves y, como tuvo la oportunidad de realizar algunas autopsias, se interesó por la patología cerebral.
La aparente normalidad del cerebro en la esquizofrenia pareció impresionarlo, por lo que regresó en febrero de 1955 al Hospital Central Middlesex para una cita de Oficial Superior de Patología.
Esto brindó la oportunidad de registrar, con Thomas H. Dormandy, una familia con síndrome de Peutz-Jegher, una condición en la que la pigmentación oral se asocia con poliposis gastrointestinal.
Su publicación en 1956 fue el primer artículo de John sobre un trastorno mendeliano.
Sin embargo, también son de interés dos publicaciones anteriores. La primera fue una carta a The Lancet en abril de 1956, sobre la detección prenatal de trastornos hereditarios. En él predice el uso de marcadores genéticos en células amnióticas para determinar el riesgo de trastornos recesivos y autosómicos dominantes ligados al sexo por ligamiento genético.
Esto probablemente se lo sugirió un trabajo sobre el manejo de la incompatibilidad Rhesus basado en la amniocentesis.
El procedimiento se estableció 15 años después para el diagnóstico fetal de síndrome de Down.
El segundo artículo, sobre el consumo de té y la gastritis, que apareció en The Lancet cinco meses después, fue escrito junto con Felicity Edwards.
A un grupo de 155 pacientes con indigestión severa que requerían biopsia gástrica se les dio tazas de té y se registró la temperatura a la que se bebió. Se observó una asociación significativa entre temperaturas más altas y anomalías de la mucosa gástrica.
John señala que esta fue la única vez que usó una prueba 't'.
En 1956, John aprobó el examen para ser miembro del Royal College of Physicians y solicitó con éxito una cátedra en epidemiología en la Universidad de Birmingham para trabajar con Thomas McKeown en el Departamento de Medicina Social.
Fue entrevistado para el puesto por Lancelot Hogben, profesor de Estadística Médica (y anteriormente Zoología), por quien tenía un gran respeto. Los siguientes dos años de John los pasó principalmente trabajando en la epidemiología de la dislocación de la cadera y de los defectos del tubo neural.
Estableció contacto clínico con Douglas Hubble en el Departamento de Salud Infantil y participó en las rondas de sala una vez a la semana en el Hospital de Niños de Birmingham.
John consideró a Hubble como su mentor durante sus primeros años en Birmingham.
Su trabajo epidemiológico resultó en un artículo notablemente detallado con Reginald G. Record sobre la etiología de la dislocación congénita de la cadera. Se concluyó que la estabilidad de la articulación de la cadera está determinada por la herencia multifactorial y por factores del entorno prenatal y posnatal.
El riesgo de recurrencia en un niño posterior se estimó en alrededor del 5%.
Los hallazgos reforzaron los datos de informes anteriores.
John también hizo un estudio detallado de la etiología de los defectos del tubo neural basado en los informes del Registrador General de Escocia en 1950-1956. Esto no reveló ninguna sugerencia de un efecto genético importante, sino un fuerte efecto de los factores ambientales y una fuerte tendencia en la incidencia asociada con la clase social; se notó una tendencia estacional, con mayor incidencia en los meses de invierno.
No hubo evidencia de una nutrición inadecuada como posible factor.
Los hallazgos son de interés a la luz del hallazgo unos 20 años después de la deficiencia de ácido fólico como la principal causa de estas malformaciones, una explicación totalmente consistente con los resultados del estudio de John (Smithells et al. 1980).
Otro artículo hace un examen crítico de la supuesta influencia primaria del fenotipo ABO en la fertilidad y la proporción de sexos. Señala que los diversos autores responsables de realizar estas afirmaciones tuvieron poco en cuenta la tasa de no paternidad del 5% y el más del 10% de los niños del grupo AB que se sabe que se agrupan erróneamente como B.
Los resultados, corregidos por estos y otros errores, no fueron estadísticamente diferentes de los esperados y, por lo tanto, refutaron las afirmaciones anteriores.
En 1958, McKeown sugirió que John se uniera a la Unidad de Genética de Poblaciones del MRC recientemente establecida en Oxford. La Unidad fue dirigida por Alan Stevenson, quien se destacó por su trabajo sobre malformaciones congénitas.
John estuvo en la Unidad de 1958 a 1960, pero mantuvo un contacto regular con Douglas Hubble y el Hospital de Niños de Birmingham.
Este fue un momento muy importante en la carrera de John, ya que coincidió con el desarrollo temprano de la citogenética humana y el descubrimiento del pequeño cromosoma 21 adicional en el síndrome de Down por Gautier y Lejeune en 1958 y el descubrimiento de aberraciones cromosómicas por Charles Ford FRS, Patricia Jacobs FRS y otros en 1959.
La no disyunción fue la causa de la trisomía 21 y John leyó la literatura sobre el tema, incluido el artículo de Blakeslee sobre la no disyunción en la hierba de Jimpson, Datura stramoni (Blakeslee 1934). Se había descrito trisomía para cada uno de los 12 cromosomas de esta planta y esto sugería que la trisomía 21 podría no ser el único trastorno trisómico que ocurre en humanos.
Apreció que la característica del síndrome de Down era el patrón diverso de múltiples malformaciones del corazón, el tracto gastrointestinal y las extremidades, junto con las características dismórficas inusuales de la cabeza, la cara y las manos, y las dificultades de aprendizaje asociadas.
Concluyó que si otras trisomías de los autosomas fueran viables en humanos, se caracterizarían por patrones de anomalía similares, si no más graves.
En el verano de 1958, John asistió al Congreso Internacional de Genética en Montreal. En el viaje a Canadá compartió camarote con J. Maynard Smith, E. C. R. Reeves y James H. Renwick y comieron juntos con Bette Robson y Sylvia Lawler del Laboratorio Galton. John señala que aprendió más genética de ellos durante el viaje hacia y desde Montreal que en el Congreso.
Sin embargo, debe haber tenido su primera introducción a la citogenética clínica allí, ya que fue entonces cuando Lejeune anunció (en una reunión periférica) el descubrimiento del cromosoma extra en el síndrome de Down. Posteriormente, John mantuvo un estrecho contacto con los genetistas humanos que conoció en la conferencia.
Poco después del descubrimiento de la trisomía 21, John decidió que también establecería instalaciones para el cultivo de tejidos y el análisis de cromosomas. Recibió consejos sobre esto de Ford en el Establecimiento de Investigación de Energía Atómica en Harwell. Ford había sido el primero en confirmar el número correcto de cromosomas humanos a partir del material testicular (Ford y Hamerton 1956) y ayudó a John y George Clarke, un técnico superior de la Unidad, a preparar cultivos de fibroblastos a partir de biopsias de piel. John desarrolló una técnica de biopsia de piel comparativamente indolora que consistía en pellizcar un pequeño pliegue de piel con unas pinzas y cortar la parte expuesta con una hoja de bisturí.
Practicó esto en sí mismo, produciendo pequeñas cicatrices en sus rodillas. El método, publicado en una nota para The Lancet (1960), resultó ser completamente aceptable para sus pacientes.
En una de sus visitas mensuales al Hospital de Niños de Birmingham, John observó a un bebé gravemente discapacitado con las características que pensó que podrían calificar para una afección trisómica. El niño murió a los cuatro meses de edad y John obtuvo muestras de tejido para cultivo celular en la autopsia.
Al día siguiente (un sábado) llevó la mitad de las muestras a Harwell, y el asistente postdoctoral de Charles Ford, David Harnden, fue convencido de que viniera el fin de semana para preparar los cultivos celulares.
La otra mitad no logró crecer en la Unidad.
El análisis cromosómico realizado por Harnden reveló un cromosoma adicional en el grupo E (16-18), identificado como cromosoma 17 pero posteriormente corregido al cromosoma 18.
Los resultados se publicaron en The Lancet en abril de 1960 junto con un artículo que informaba sobre un niño de un año con un cromosoma del grupo D adicional y una constelación de malformaciones diferente a la de la trisomía 18 (Patau et al. 1960).
Las dos trisomías se conocieron al principio como síndromes de Edwards y Patau, respectivamente, pero, con las mejoras en la identificación de los cromosomas, ahora se identifican como trisomías 18 y 13, respectivamente.
Desde entonces, no se han descubierto otras trisomías autosómicas no mosáicas viables en seres humanos, aunque todas, excepto la trisomía 1, se han descrito en embarazos que han tenido un aborto espontáneo temprano en la gestación (Carr y Gedeon 1977).
John escribió otro artículo importante sobre citogenética, con Victoria Smallpiece, mientras estaba en la Unidad de MRC.
Se trataba de un niño inteligente que tenía algunas características clínicas, incluidas las huellas de las palmas (examinadas por Lionel Penrose FRS), características del síndrome de Down.
El análisis de cromosomas realizado por Constance Clarke en Harwell demostró una mezcla de células normales y células con trisomía 21.
Este fue el primer caso reportado de trisomía 21 / mosaicismo normal en el que se evidenció que la presencia de células normales era responsable de modificar el fenotipo del síndrome de Down.
John no solo estaba ayudando a ser pionero en la citogenética en la Unidad MRC, sino que también estaba trabajando en otros dos aspectos de la genética.
El primero se refería a la susceptibilidad genética a enfermedades tan comunes como la diabetes y la enfermedad de las arterias coronarias.
El objetivo era distinguir el efecto de genes únicos de baja penetrancia del efecto combinado de una multiplicidad de genes y factores ambientales.
Su artículo de 1960 se titula "La simulación del mendelismo" y es ampliamente considerado como una de sus contribuciones más originales a la literatura.
Sostuvo que la aparente segregación de fenotipos no significaba necesariamente la segregación de sólo unos pocos genes y, debido a la agregación familiar, factores ambientales tan variados como la nutrición y la tuberculosis a veces podían simular defectos de un solo gen.
La genética de las enfermedades complejas comunes siguió siendo su principal interés teórico a lo largo de su carrera, como se muestra en sus publicaciones de 1969 y los años noventa.
No fue hasta que 20 años después se dispuso de escaneos de todo el genoma utilizando marcadores de ADN que los estudios de asociación pudieron demostrar que los loci genéticos de pequeño efecto influyen en la susceptibilidad a algunas enfermedades comunes, incluida la diabetes.
Un único defecto genético fue objeto de un segundo estudio. John investigó cuatro genealogías en las que se demostró que 28 machos tenían hidrocefalia ligada al cromosoma X debido a la estenosis del acueducto de Silvio.
Describió la apariencia inusual de los pulgares, que eran cortos y se convertían en palmas. Ésta y otras características clínicas fueron características de la enfermedad y útiles en el diagnóstico diferencial de la hidrocefalia de origen incierto. Más tarde llegó a considerar este como su estudio más interesante en genética clínica.
El traslado de John a la Unidad MRC en Oxford resultó ser difícil para él en varios aspectos.
Cuando llegó allí, el trabajo de construcción de la Unidad no estaba terminado, el alojamiento que se le proporcionó resultó insatisfactorio y los colegas con los que esperaba trabajar (especialmente Jim Renwick) se habían mudado a otro lugar.
Los problemas con las instalaciones y personalidades de la Unidad no mejoraron y John renunció a su cargo a fines de 1959.
Decidió aceptar una oferta para convertirse en consultor de genética en el Hospital Infantil de Filadelfia. Pasó el año académico 1960-1961 trabajando allí con Peter Nowell y David Hungerford para establecer un laboratorio de citogenética de diagnóstico. Esto coincidió con el período en el que Paul Moorehead, también en Filadelfia, había desarrollado una técnica importante para el análisis de cromosomas a partir de cultivos a corto plazo de muestras de sangre periférica (Moorehead et al. 1960).
Mientras estaba en los EE.UU., John aprovechó la oportunidad para visitar a Victor McKusick en Baltimore y asistió al segundo Curso Corto de Genética Médica en Bar Harbor, Maine, que McKusick organizó junto con el Laboratorio Jackson.
Hizo visitas regulares al New York Blood Center para discutir la investigación de grupos sanguíneos y la genética de poblaciones, donde tuvo contacto con Howard Levene, y también hizo importantes contactos con James German en la Universidad de Cornell y Alex Bearn en el Rockefeller Institute.
Los dos años, 1959-1961, fueron probablemente los más productivos de su carrera.
Cuando John regresó a Gran Bretaña en 1961, McKeown lo invitó a reanudar su anterior cátedra de medicina social en Birmingham, que había estado vacante desde que lo dejó en 1958. En esta ocasión, el puesto se ofreció con un adjunto de medio tiempo al departamento de Hubble en el Instituto Nuffield de Salud Infantil.
Se le proporcionó una gran sala en el Instituto que servía de oficina, laboratorio y sala de conferencias. Con su nueva experiencia en el análisis de cromosomas a partir de muestras de sangre, John se apresuró a instalar un pequeño laboratorio de citogenética en un hueco del ascensor reformado en el Instituto y a iniciar un servicio informal de genética clínica con sus colegas pediátricos. A medida que crecía la demanda de diagnóstico de trastornos genéticos, John se dispuso a organizar clínicas genéticas adicionales en Birmingham y West Midlands.
Las primeras clínicas estaban en Warwick, Coventry, Stoke, Shrewsbury y Northampton.
Pronto desarrolló una reputación como un excelente diagnosticador, así como un médico amable y cortés.
La mayoría de las veces realizó sus clínicas genéticas junto con un pediatra local que ayudó a poner en práctica los consejos genéticos ofrecidos a la familia. Contribuía con regularidad a las reuniones pediátricas semanales de la Unidad de cuidados especiales para bebés del Hospital de Maternidad Queen Elizabeth.
En 1961 se publicaron dos artículos epidemiológicos de un solo autor del departamento de medicina social que surgen de los intereses anteriores de John en las tendencias cíclicas y la incidencia estacional de malformaciones congénitas. El primero de estos breves artículos se refiere a los pros y los contras de varios métodos estadísticos utilizados para examinar los datos de las tendencias cíclicas y el segundo artículo, publicado junto con el primero, proporciona evidencia de la variación estacional en el número de nacimientos en Birmingham afectados por anencefalia, labio leporino , conducto arterioso persistente, luxación congénita de la cadera, fiebre del heno y asma, cada uno de los cuales muestra un patrón estacional con un nivel de significación del 5%.
El resultado de la investigación durante los siguientes años fue comparativamente bajo a medida que John se involucró cada vez más en la citogenética de diagnóstico y el asesoramiento genético.
Parece que prestó este servicio prácticamente en solitario y no fue hasta 1964 que contó con la asistencia de Jack Insley, tanto en la clínica como en el laboratorio de citogenética. Otros vinieron entre 1963 y 1966, entre ellos Tessa Dent, investigadora asociada en citogenética e Ian Rushton, registrador en patología pediátrica. John hizo gran parte del análisis de microscopía y cariotipo de los pacientes y uno de los estudios en los que trabajó fue el análisis de una serie de pacientes con síndrome de Down nacidos de madres jóvenes en la región de Birmingham.
El objetivo era determinar en qué medida las translocaciones heredadas y el mosaicismo materno contribuían a la recurrencia del síndrome en embarazos futuros. Encontró solo una translocación heredada en una serie de 128 familias y concluyó acertadamente que el cariotipo rutinario de los padres causaba angustia innecesaria y no estaba justificado.
Con su hermano Anthony, Cambridge, Agosto 2006
Cuando se introdujo el diagnóstico prenatal en la década de 1970, se encontró que la recurrencia del síndrome de Down en una mujer con un hijo afectado era inferior al 0,5%, aunque la opción del diagnóstico prenatal dio la tranquilidad necesaria para que las parejas contemplen futuros embarazos.
John reconoció el valor del diagnóstico prenatal y, como se mencionó anteriormente, llamó la atención sobre el uso de células de líquido amniótico en el diagnóstico de trastornos genéticos fetales en 1956.
Las clínicas y el laboratorio ocasionalmente producían pacientes con características inusuales dignas de investigación y publicación.
Uno de ellos era un niño con síndrome de Down de expresión inusualmente leve en el que el cromosoma extra era aproximadamente la mitad del tamaño del cromosoma 21 normal y de tamaño similar al cromosoma Filadelfia descrito en la leucemia mieloide crónica.
No fue posible llegar a una conclusión sobre su origen debido a las limitaciones técnicas de analizar las aberraciones cromosómicas estructurales.
El siguiente artículo citogenético de especial interés del laboratorio de John se refería a un par de gemelos, uno de los cuales tenía el síndrome de Turner con mosaicismo XO / XY.
El hallazgo notable fue que el hermano gemelo de esta niña de 15 años tenía un cariotipo XO de cultivos de linfocitos sin evidencia de mosaicismo para las células XY. Los grupos de sangre y suero confirmaron que eran gemelos monocigóticos.
El desarrollo masculino completo en uno de los gemelos se explicó por células XY no detectadas en tejidos clave, como las células endocrinas de los testículos, lo que implica que ambos gemelos se derivaron de un cigoto XY, la línea celular XO en ambos que surge por mitótica no- disyunción en el embrión temprano.
John formó parte de un estudio conjunto con Hugh Cameron y June Wingham sobre placentación y cigosidad en gemelos nacidos en el área de Birmingham entre 1964 y 1965.
Aprovechó esta oportunidad para probar el vínculo genético entre el locus de la fosfatasa alcalina placentaria y los loci de otros 10 grupos sanguíneos utilizando el método de pares de hermanos de Penrose aplicado a los gemelos no idénticos del estudio de Birmingham.
Los resultados no mostraron evidencia de un vínculo estrecho entre la fosfatasa alcalina placentaria y ninguno de los grupos sanguíneos, pero los resultados fueron de interés como una demostración importante de un enfoque útil para el análisis de vínculos genéticos.
El grupo publicó posteriormente otros aspectos del estudio de gemelos de Birmingham basado en patología placentaria de alta resolución.
Entre los pacientes discapacitados con múltiples malformaciones y características dismórficas, había un grupo distinto con una afección conocida como síndrome de Lange, que parecía particularmente adecuado para el análisis cromosómico.
Se había informado de unos 69 pacientes cuando John agregó 20 más, de los cuales la mayoría le habían sido remitidos para un análisis cromosómico.
Los cromosomas parecían normales en todos estos casos, aunque se pensó que era posible una pequeña anomalía estructural indetectable; sin embargo, John pudo hacer una caracterización clínica detallada y útil del síndrome y estos resultados se informaron con R. G. MacArthur en 1967.
Desde 2004, se ha descubierto que mutaciones genéticas espontáneas en tres loci separados causan el síndrome de Lange.
Con Catherine Yuncken, Ian Rushton, Susan Richards y Ursula Mittwoch (del Laboratorio Galton), John discutió los mecanismos de fertilización responsables de la triploidía en un informe de 1967 de tres casos, uno terminado y dos que habían tenido un aborto espontáneo.
Al año siguiente informó (con Alan McDermott, Jack Insley, Margaret Barton, Pamela Row y Hugh Cameron) sobre un niño con arrinencefalia y una deleción del cromosoma 18 en el brazo corto y, en otro informe (con Alan McDermott, Jack Insley e Ian Rushton), sobre dos translocaciones recíprocas familiares en las que la descendencia con un producto desequilibrado de la translocación tenía varias malformaciones del desarrollo; en este último se pudo confirmar la translocación en estudios meióticos en uno de los padres portadores.
Los hallazgos reflejan las dificultades de la identificación de cromosomas en un período anterior a la introducción de técnicas de bandas cromosómicas. Mientras tanto, John se había unido a sus colegas de medicina social en dos estudios adicionales sobre la epidemiología de las malformaciones congénitas, ambos publicados en 1964.
En un estudio con D. J. P. Barker en 1967, John informó sobre la relación entre las complicaciones obstétricas y el rendimiento escolar medido por una prueba de razonamiento verbal tomada en el momento del examen de mayores de 11 años.
Los registros de nacimientos y exámenes de más de 50 000 niños se vincularon por computadora y los resultados mostraron un deterioro leve pero significativo en la gestación corta, gestación prolongada, toxemia, presentación occipito-posterior y parto en una ambulancia. Los gemelos mostraron un rendimiento marcado deficiente.
El ascenso a Profesor Titular del Departamento de Medicina Social y Consultor Honorario de Pediatría en el Hospital de Niños de Birmingham en 1965 fue seguido rápidamente por el ascenso a Lector de Genética Humana en 1967.
Sin duda, esto se produjo en respuesta a la valiosa contribución de John al desarrollo de servicios de investigación y diagnóstico en genética clínica en West Midlands.
En 1965 fue invitado a convertirse en investigador consultor del Comité Genético de Islandia para ayudar a desarrollar el programa para vincular los registros cívicos y médicos de la comunidad islandesa.
Todos los nacimientos en Islandia a partir de 1840 debían incluirse en una base de datos computarizada, un pedigrí nacional descrito por John como "un vasto cristal de aproximadamente medio millón de personas unidas por vínculos con padres, cónyuges e hijos".
La idea fue concebida por Luca Cavalli-Sforza y financiada en parte por lo que se convirtió en el Departamento de Energía de EE. UU. y en parte por el gobierno islandés. John se veía a sí mismo como un catalizador entre Islandia y Estados Unidos. En dos visitas, él y su familia tomaron su autocaravana por mar y, en 1972, llegaron a Reykjavik con sus juegos de ajedrez de viaje y disfrutaron viendo el partido de ajedrez Fischer-Spassky.
Sus contribuciones a la base de datos nacional fueron reconocidas por su elección como miembro correspondiente de la Visindafélag Islandinga (Asociación Científica de Islandia).
Sus colegas islandeses dicen que tuvo más influencia en el desarrollo de la genética humana en Islandia que cualquier otra persona. Contribuyó a la investigación sobre la consanguinidad (en más de 100 matrimonios de primos) y sobre la susceptibilidad familiar al cáncer, pero se mostró escéptico sobre la posibilidad de encontrar genes de bajo efecto en enfermedades multifactoriales comunes. Señaló que la base de datos no ha podido encontrar el grupo sanguíneo ABO y la asociación de úlcera péptica informada en la década de 1950 ni ninguna de las asociaciones de HLA y enfermedades conocidas desde la década de 1970.
A pesar de esto, la base de datos anonimizada ha sido utilizada posteriormente por deCODE, una empresa registrada en Delaware, que tiene como objetivo explotar el recurso en la investigación para la identificación de genes de enfermedades. John criticó la ciencia detrás de deCODE y la ética relacionada con la seguridad de los datos personales o el patentamiento de eventos naturales.
En 1967, las nuevas obras de construcción en el Instituto de Salud Infantil significaron que John tuvo que renunciar a su pequeño laboratorio de citogenética en el hueco del ascensor reformado. Como la carga de trabajo era cada vez mayor de lo que John y su pequeño personal en el Instituto podían asumir razonablemente, se tomó la decisión de trasladar la citogenética de diagnóstico a la Unidad de Desarrollo Infantil en el Hospital de Maternidad de Birmingham, con el apoyo adecuado del hospital del NHS bajo la dirección de Hugh Cameron. John vio esto como una oportunidad para tomarse un descanso del análisis cromosómico y, por lo tanto, se tomó un año sabático como investigador asociado principal en el New York Blood Center y profesor visitante de pediatría en el Cornell Medical Center de Nueva York.
En el New York Blood Center, con Fred Allen, John podría concentrarse en desarrollar sus programas de computadora para el enlace genético en familias usando grupos sanguíneos y otros polimorfismos de proteínas.
Esto encajaba bien con su interés en el programa de vinculación de registros de Islandia y su otro interés en la asociación de los tipos de tejido HLA en la susceptibilidad a la enfermedad.
También escribió notas sobre la naturaleza de los sitios antigénicos variables en el locus del grupo sanguíneo Rhesus y en el valor de los gemelos en los estudios genéticos.
Con la programadora Karen Glen y los estudiantes visitantes, incluidos Gilbert Côté de Canadá y Eleida Chautard-Freire-Maia de Brasil, John trabajó en el análisis de vinculación de genealogías con muchos trastornos genéticos y variantes utilizando tarjetas perforadas y modificaciones de su programa especialmente diseñado para una variedad de computadoras.
El programa se compartió ampliamente con otros investigadores y se utilizó, por ejemplo, para demostrar el vínculo entre los loci para la degustación de fenilcarbamida y el grupo sanguíneo Kell (Chautard Freire-Maia 1974).
En un estudio con Ian Leck, John volvió a la encuesta sobre la incidencia de malformaciones en Birmingham que informó por primera vez en 1964.
Esto ahora incluía 190.236 nacimientos durante 1950–59, de los cuales 94.474 entre 1950–54 habían sido seguidos hasta los seis años.
La incidencia de malformaciones fue de 26,7 por 1000 nacimientos y las ocho más frecuentes fueron pie zambo, malformaciones cardíacas, anencefalia, espina bífida, hendiduras de labio y paladar, síndrome de Down y hernia de hiato.
El estudio fue uno de los más completos registrados en la literatura en ese momento.
John nunca eludió criticar declaraciones en la prensa científica que juzgaba incorrectas o engañosas.
En una sección de The Lancet titulada "Dogma en disputa", John se opuso al consejo de un comité de la Organización Mundial de la Salud (del que fue genetista consultor desde 1972-1995) de que los diabéticos no deberían casarse entre sí.
Demostró con un poco de álgebra que no había mucha diferencia en el número de niños afectados si los diabéticos se casaban entre sí o los no diabéticos.
Por otro lado, llamó la atención sobre los peligros de fomentar reuniones de familias con trastornos idénticos determinados recesivamente.
Las sociedades aumentaron esas oportunidades para trastornos específicos que combinan actividades sociales con actividades de recaudación de fondos. Señaló que sería lamentable que estas "actividades bien intencionadas aumenten el número de personas que cumplen los requisitos para ser miembros".
Tres artículos publicados en Annals of Human Genetics en 1969-70 con RG Record y McKeown reflejan el interés del Departamento de Medicina Social en los estudios de la inteligencia en relación con los factores maternos (orden de nacimiento, edad materna, peso al nacer, gestación y gestación) en el momento del nacimiento y se basan en registros de casi 49.000 nacimientos en Birmingham en los cinco años 1950–54.
Al igual que en su estudio de 1965 sobre complicaciones obstétricas, la medición de la inteligencia se hizo a partir de pruebas de razonamiento verbal en el examen de más de 11 años. La mayoría de los hallazgos podrían atribuirse al entorno posnatal. Las puntuaciones medias de inteligencia fueron una vez más más bajas para los nacimientos de gemelos que para los nacimientos únicos, lo que confirma las influencias posnatales.
Una de las habilidades indudables de John fue explicar problemas complejos en términos simples, a menudo usando analogías para ilustrar un punto.
Durante una conferencia, la actitud tímida de John significaba que a veces el público no entendía el tema, o tal vez se pasaba por alto debido a la interjección de una anécdota divertida.
Sin embargo, la versión escrita de su conferencia demuestra invariablemente el cuidado y la habilidad con que se redactó el contenido.
Un ejemplo lo proporciona su charla sobre los "Antecedentes genéticos de la terapia", impartida en abril de 1969 en el Simposio Internacional sobre Farmacogenética.
Su tema es la variabilidad heredada de las enzimas y el mapa metabólico que proporciona la base de la terapia médica racional. Describe la enfermedad metabólica en términos de variación extrema y sugiere (y descarta como poco realista) que la respuesta variable a los medicamentos, incluidos sus efectos secundarios, podría indicar la necesidad de proporcionar una terapia específica para cada paciente, de la misma manera que los bancos de sangre brindan botellas etiquetadas que coincidan con el destinatario. Esto fue mucho antes de que la medicina personalizada se pusiera de moda.
En una contribución a un simposio en 1969 para celebrar el quincuagésimo aniversario de la formación de la Sociedad Genética (la más antigua del mundo), John ofrece un excelente resumen de la aplicación de la genética al hombre, enfatizando sus logros limitados en medicina y su falta de influencia en la frecuencia de la enfermedad genética.
Escribiendo casi otros 50 años después, ha habido un cambio dramático, con el mapa del genoma humano (al que John hizo importantes contribuciones) y su secuencia de ADN en borrador que ahora proporciona la base para la enfermedad genética y la fuerza impulsora de la ciencia médica.
Su instantánea de 1969 de la genética humana consideró la práctica del sexado fetal con su posible impacto futuro en la proporción de sexos al nacer.
Cuarenta años después, era evidente que esta práctica había tenido consecuencias alarmantes en el sudeste asiático y la India (Madan & Breuning 2013).
John enfatizó la importancia del registro histórico de los avances en genética y deploró la tendencia de otros a descuidar dar crédito a los hallazgos de los primeros investigadores.
El interés continuo de John en los grupos sanguíneos se indica en un breve artículo sobre las frecuencias de MNS en 3895 Donantes de sangre suizos en Vox Sanguinis (1970) en colaboración con el Centro de Transfusión de Sangre de Zúrich. Los efectos de la dosis de sueros anti-M y anti-N se utilizaron para identificar variantes raras y sus frecuencias se generaron por computadora.
Las proporciones de genotipos observadas coincidieron estrechamente con las esperadas. Los hallazgos confirmaron la confiabilidad de los procedimientos de agrupación.
El locus del grupo sanguíneo ligado al sexo XG también le interesaba, ya que podría usarse para determinar el origen parental de la no disyunción en la aneuploidía de los cromosomas sexuales humanos.
La distribución de los fenotipos Xg entre los afectados estuvo abierta a interpretación y John ayudó a aclarar las cuestiones planteadas.
La década de 1970 vio importantes avances en citogenética y servicios de asesoramiento genético, primero con la introducción de técnicas de bandas cromosómicas que mejoraron enormemente la identificación de anomalías cromosómicas estructurales y, en segundo lugar, con la introducción del diagnóstico prenatal a fines de la década de 1970 que permitió el diagnóstico fetal de enfermedades metabólicas. trastornos y defectos del tubo neural además de aberraciones cromosómicas fetales.
La demanda de asesoramiento genético creció rápidamente con la necesidad de brindar asesoramiento a las parejas que contemplan el diagnóstico prenatal sobre la base de la edad materna y las anomalías cromosómicas familiares.
El número de clínicas genéticas aumentó en West Midlands, con nuevas clínicas establecidas en Stafford, Burtonon-Trent, Rugby, Nuneaton, Wolverhampton y East Birmingham Hospital.
Sarah Bundey se unió al equipo clínico en 1973 para trabajar en enfermedades neuromusculares y oculares. Ella ayudó con los pacientes con distrofia muscular y luego organizó el estudio de nacimiento de 1987 de 5000 recién nacidos de Birmingham.
Además de sus otras responsabilidades, John asumió un papel a tiempo parcial como Director del Laboratorio de Citogenética Regional de West Midlands en el Hospital de Maternidad de Birmingham en 1975 y esto continuó hasta 1979.
Si bien la investigación citogenética de John continuó durante este período en el que los aspectos médicos de la genética estaban comenzando a florecer, él inició varias áreas nuevas de investigación.
La tipificación de tejidos fue una de ellas y John trabajó en las relaciones de ligamiento de los loci de HLA y la asociación de los tipos de HLA con la susceptibilidad a la enfermedad.
Trabajando con colegas en Islandia, Terranova, Noruega y Gran Bretaña, definieron un vínculo estrecho entre el locus HLA-B y Bf, el locus para el factor B de propidina (de la vía alternativa del complemento). Se encontraron haplotipos que llevan el alelo HLA-B8 y el alelo Bf-S en todos los individuos en grandes muestras de las cuatro poblaciones, un fenómeno que John llamó "asociación alélica".
La falta de recombinación en muestras tan grandes indicó un vínculo muy estrecho.
John colaboró con Pauline McIntosh en el Servicio de Transfusión de Sangre en el desarrollo de un programa de computadora para simplificar el procedimiento para hacer coincidir los riñones de los donantes con los receptores compatibles con HLA en la lista de espera para trasplantes.
El trabajo de HLA con McIntosh continuó durante varios años, culminando en un valioso artículo (1980) en Tissue Antigens sobre 1000 haplotipos HLA en el que la proporción de cada haplotipo se mostraba en forma gráfica en un grupo de 500 individuos británicos sanos.
El diagrama utilizado fue el precursor del famoso Oxford Grid diseñado por John para indicar las homologías cromosómicas entre humanos y ratones. Otro proyecto implicó cotejar los grupos sanguíneos de los islandeses y vincularlos con los detalles genealógicos en el programa masivo de vinculación de registros que involucró a toda la población de Islandia.
Este proyecto tenía varios objetivos además de la posible detección de ligamiento genético entre los diversos loci de grupos sanguíneos, y estos incluían una búsqueda de asociación con enfermedades (como ABO y cáncer gástrico) y una investigación sobre los orígenes geográficos de la población islandesa.
El análisis de la distribución de los grupos ABO y secretores sugirió que una proporción sustancial de la población desciende de los habitantes de Escocia e Irlanda.
Cuando se llevó a cabo el primer Taller Internacional de Cartografía Genética Humana en New Haven en 1973, John hizo importantes contribuciones en el análisis de ligamiento genético utilizando el programa de ligamiento computarizado que había desarrollado en Birmingham.
Este fue solo el segundo programa de enlace computarizado humano y siguió de cerca al que acababa de publicar Jim Renwick.
John informó sobre la vinculación genética con los marcadores centroméricos en el segundo Taller de Mapeo de Genes Humanos (HGM) en Rotterdam el año siguiente. A partir de entonces, fue un participante habitual en todos los HGM que concluyeron con el undécimo en 1991.
En cada HGM asumió la responsabilidad de recopilar los datos actuales sobre los grupos de enlace no asignados.
Continuó con sus responsabilidades de vinculación en varios de los talleres de mapeo genético "único" que se llevaron a cabo de 1991 a 1999, incluidos los relacionados con los cromosomas 9, 12, 14, 17 y 19.
Organizó talleres de vinculación de gran éxito para genetistas en la India y en otros lugares durante este período y promovió a regla de que todos los datos originales en los que se basaron las conclusiones (como los puntajes lod) deben estar disponibles, de modo que siempre se pueda evaluar su confiabilidad.
El trabajo sobre el mapeo comparativo entre humanos y ratones se inició en esta época con Thomas Roderick y sus colegas en The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, y se identificaron homologías de varios grupos de ligamiento genético entre las dos especies y se informaron en los talleres de HGM.
Su trabajo colaborativo en HLA, genética de poblaciones y reservas genéticas lo llevó a su nombramiento como profesor visitante de genética humana en la Universidad Memorial de Terranova en 1977, lo que resultó en visitas regulares a St John's durante los próximos años durante los cuales inició el estudio de asociación alélica. sobre HLA y factor B de propidina.
La posibilidad de asignar loci de genes al cromosoma involucrado en la trisomía fue desarrollada en varios artículos por John y Gilbert Côté en 1975.
Se tipificaron marcadores de grupo sanguíneo y suero comunes en pacientes trisómicos y sus padres para determinar si la proporción de heterocigotos en los trisómicos era mayor de lo esperado en los disómicos. Ninguno de los loci mostró evidencia de asignación en trisomías para los cromosomas 13, 18 o 21.
Síndrome de Edwards
Esta estrategia fue otro ejemplo de los enfoques innovadores e ingeniosos de John para el mapeo de genes que, en este caso, lamentablemente resultó infructuoso.
Hacia el final de su estadía en Birmingham, John estaba muy preocupado por mejorar los servicios genéticos para la población. Una ansiedad relacionada con el uso de niveles séricos de creatina quinasa (CK) en la identificación del estado de portadora de mujeres en familias con distrofia muscular de Duchenne ligada al cromosoma X (DMD).
Sarah Bundey llevó a cabo un extenso estudio de los niveles de CK que reveló una marcada disminución con la edad y durante el embarazo.
Varios de sus artículos abordan los diversos problemas, incluida la dificultad que plantea la aparición común de nuevas mutaciones entre los varones afectados.
La encuesta de John a 18 genetistas clínicos en el Reino Unido reveló una grave falta de precisión en la interpretación del riesgo en función de los niveles de CK. Este problema permaneció sin resolver hasta que en 1986 se cartografió el locus ligado al cromosoma X de la distrofina y, más tarde, cuando el análisis del ADN permitió identificar sus numerosas mutaciones.
Ian Craig e Yvonne Boyd en Oxford, con el apoyo de John, hicieron importantes contribuciones al mapeo del locus de la distrofina a través del análisis de las translocaciones del autosoma X en mujeres afectadas con DMD (Boyd et al. 1986).
En 1978, John fue invitado a postularse para la Cátedra de Genética en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Oxford, recientemente vacante por Walter Bodmer FRS por el nombramiento de este último como Director del Fondo Imperial de Investigación del Cáncer en Londres.
John fue debidamente elegido y asumió el cargo, adjunto a una beca de catedrático en Keble College, en octubre de 1979.
El mismo año fue elegido miembro de la beca de la Royal Society "por sus contribuciones a la citogenética humana y la epidemiología genética, incluida la elucidación del modelo de umbral para los rasgos multifactoriales y el análisis de vinculación de pedigrí".
Un nombramiento a tiempo parcial como consultor honorario en genética de la Autoridad de Salud del Área de Oxford se le otorgó tardíamente en junio de 1980, después de haber realizado un trabajo clínico durante ocho meses sin la cobertura de un contrato.
David Roberts e Ian Craig continuaron impartiendo la mayor parte de la enseñanza de genética en el Departamento, ya que las conferencias de licenciatura de John resultaron difíciles para los estudiantes. Su supervisión informal de ellos, sin embargo, fue muy útil y muy apreciada.
También jugó un papel decisivo en la captación de candidatos para el doctorado y el postdoctorado, que compartió desinteresadamente con otros miembros del Departamento.
Al mudarse a su nuevo puesto, John continuó atendiendo a pacientes con trastornos genéticos en el Departamento de Genética Médica del Hospital Churchill y en Swindon. También se llevaron a cabo clínicas genéticas en High Wycombe, Northampton, Banbury, Slough, Reading, Aylesbury, Kettering y Milton Keynes. Sus colegas clínicos incluyeron a Dick Lindenbaum, Garry Brown y Patricia Boyd.
Ya no tenía la responsabilidad de los servicios de diagnóstico de laboratorio, incluida la citogenética, pero trabajó en la investigación de sus pacientes en estrecha colaboración con Jon Jonasson y Margaret Fitchett en el laboratorio regional de citogenética clínica en el Hospital Churchill.
Susan Huson fue nombrada consultora a cargo administrativo de genética clínica en 1989.
John fue influyente para garantizar que las instalaciones para el diagnóstico prenatal estuvieran disponibles como una posible opción para los pacientes de la región de Oxford.
Sus firmes opiniones sobre la distinción entre la prevención de enfermedades y la evitación de enfermedades genéticas mediante el diagnóstico prenatal se indican en un artículo de 1988.
Entre sus otras funciones, John fue nombrado en 1987 miembro de la Junta Nacional de Protección Radiológica y esto lo involucró en discusiones sobre los efectos del desastre de Chernobyl y cuatro visitas a la Unión Soviética.
Una visita a Moscú y Leningrado en 1991 dio lugar a un acuerdo de colaboración entre su departamento y el Ministerio de Salud de la URSS, cuyo objetivo era intercambiar información sobre el diagnóstico de ADN de DMD, enfermedad de Huntington y distrofia miotónica.
Esto implicó la transferencia de tecnología y el intercambio de material, como enzimas de restricción de Moscú y experiencia informática de Oxford.
John era responsable de fomentar la informática en el Laboratorio de Genética de Oxford y estaba muy ocupado desarrollando sus programas informáticos para el enlace genético y el mapeo de genes.
Esta actividad fue evidente en la publicación de una serie de artículos en los que desarrolló métodos novedosos para mejorar la confiabilidad e interpretación de datos genéticos. Estos artículos generalmente aparecían en Annals of Human Genetics o en revisiones, y cubrían muchos aspectos, incluida la detección de ligamiento, el problema de los dos locus, el mapeo de exclusión, el orden de genes, el análisis de pares de hermanos, la asociación alélica y el análisis de haplotipos.
El mapa de exclusión de datos de ligamiento de John en 1987 despertó el interés de los genetistas clínicos, ya que predijo correctamente la ubicación del gen de la neurofibromatosis en el cromosoma 17, un resultado que se confirmó cuando se identificó el gen NF1 tres años después.
Continuó su trabajo colaborativo sobre el orden de los loci dentro del complejo principal de histocompatibilidad prestando atención a la detección de polimorfismos de ADN en el grupo de loci que incluía genes para los tres componentes del sistema del complemento sérico que están asociados con la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes.
Elizabeth Thompson, profesora de estadística en la Universidad de Washington, Seattle, y ex amiga y colega de John, ha brindado amablemente su evaluación de sus contribuciones al mapeo de genes humanos y la genética de poblaciones.
Ella escribe lo siguiente:
"El profesor J. H. Edwards hizo contribuciones significativas a la interpretación de los puntajes de linkage lod y a la comprensión del contenido de la información de diseños alternativos de estudios familiares. Propuso resumir la información en términos de números equivalentes de meiosis informativas.
Usando estas medidas, promovió la importancia de las familias de tres generaciones para la detección y el mapeo de vínculos, y fue un líder en los esfuerzos de Mapeo de genes humanos de la década de 1970".
A medida que los datos estuvieron disponibles en múltiples marcadores en todo el genoma, el orden de los marcadores se convirtió en un problema; Los primeros mapas de marcadores de marco tenían errores al ordenar que distorsionaban los esfuerzos para mapear genes de enfermedades.
Edwards utilizó sus métodos para cuantificar los recuentos de recombinantes inferidos en meiosis informativas para abordar este problema de ordenamiento de locus.
Uno de sus intereses clave estaba en la enfermedad recesiva, donde el impacto de la determinación sobre el riesgo de recurrencia le sugería fuertemente que los letales embrionarios recesivos subyacen en la compartición del genoma en los hermanos.
Estas ideas lo llevaron a su principal contribución al mapeo de exclusión, donde, usando la fibrosis quística como ejemplo, mostró cómo bajo supuestos de locus y homogeneidad alélica de una enfermedad recesiva, un pequeño número de individuos afectados puede excluir de manera convincente el locus causal de grandes porciones de el genoma.
Edwards fue uno de los primeros en contribuir a las ideas de ascendencia haplotípica y mapeo de asociaciones.
Antes del desarrollo formal de la teoría coalescente, consideró el número de meiosis ancestrales de una muestra actual de alelos y la vida media esperada de un haplotipo local.
Las asociaciones mantenidas por el número limitado de oportunidades de recombinación llevaron a algunos de sus desarrollos de mapeo de asociaciones.
Estas ideas fueron exploradas y desarrolladas más a fondo en un documento importante en 1980.
Este artículo es mucho menos reconocido por investigadores más recientes de lo que merece, probablemente por dos razones.
Primero, el artículo está en una colección de conferencias en lugar de en una revista regular y, en segundo lugar, Edwards usa el término asociación alélica en lugar del desequilibrio de eslabonamiento más prevalente: detestaba el último término como causa de muchos malentendidos e inferencias engañosas.
Muchas de sus ideas sobre la ascendencia haplotípica, la asociación alélica y el mapeo de genes causales para rasgos recesivos se reúnen en su capítulo "Enfermedad recesiva y asociación alélica". La sección final sobre las frecuencias observadas de haplotipos portadores de alelos de enfermedades en diversos países muestra ecos de su primer mapeo de asociación en el contexto de frecuencias de haplotipos HLA.
El trabajo de investigación durante su estadía en Oxford por el que John es quizás más conocido se relaciona con sus estudios sobre la homología cromosómica y la conservación genética entre humanos y otros mamíferos, especialmente el ratón.
Los talleres de mapeo de genes humanos de 1973 documentaron un número creciente de asignaciones de genes a los cromosomas del ratón de laboratorio, además de asignaciones a los cromosomas humanos. Los genetistas de ratones habían estado construyendo el mapa genético del ratón anteriormente a partir de datos de ligamiento utilizando puntos de corte de translocación, y el trabajo en híbridos de células somáticas hombre-ratón fue responsable de gran parte del nuevo trabajo sobre el mapa genético humano.
Era evidente que muchos genes mapeados en el cromosoma X humano también estaban en el X del ratón y pronto se descubrió que las homologías con los grupos de ligamiento autosómico humano se encontraban en los autosomas del ratón.
John, junto con los genetistas de ratones Anthony Searle, Mary Lyon, Jo Peters y sus colegas de Harwell, se propusieron reunir estas homologías y, en 1981, publicaron una comparación de los mapas de ratón y humano en la que los homólogos de 47 se tabularon 9 loci ligados al cromosoma X. En un artículo siguiente en 1984, mostró que 27 segmentos cromosómicos homólogos que contienen dos o más loci podrían mapearse en ambas especies.
El concepto es ingenioso y en la cuadrícula de 1984 es inmediatamente evidente que hay 27 regiones conservadas con al menos dos loci homólogos y, por otro lado, que algunos cromosomas humanos tienen genes en más de un cromosoma de ratón y viceversa.
De hecho, más tarde se demostró que el genoma del ratón estaba muy reordenado en comparación con el de los humanos y la mayoría de los demás mamíferos.
El valor de este diagrama simple fue rápidamente evidente para la comunidad de la genética comparada y Victor McKusick lo denominó Oxford Grid en 1988 en su octava edición de "La herencia mendeliana en el hombre".
El nombre se quedó. En la versión de 1987, el número de segmentos autosómicos conservados había aumentado a 40 y sólo el cromosoma 13 humano carecía de un segmento conservado. En 1989, todos los cromosomas de ambas especies se mostraban con regiones conservadas, 50 dentro de los autosomas y cinco en el cromosoma X, que comprenden un total de 322 loci homólogos.
De los cinco segmentos conservados en el ratón X, uno estaba invertido en relación con el X humano y el orden de los otros indicaron reordenamiento intracromosómico.
Esta es una ilustración temprana de un mecanismo común en la evolución e importante para la especiación en el que los cariotipos de especies separadas diferían en el orden de los segmentos conservados dentro y entre los cromosomas mientras se mantenía un genoma esencialmente conservado.
John amplía este tema en su artículo de 1991, ahora titulado "The Oxford Grid", y analiza las tasas de mutación y el papel de las translocaciones y el reposicionamiento del centrómero en la evolución.
El último de esta serie de artículos con John como coautor trata sobre homólogos de ratón de enfermedades hereditarias humanas y el valor de la posición en el mapa de los loci de enfermedades humanas para identificar y caracterizar homólogos de ratón que podrían ser de interés en el estudio de la historia natural de la enfermedad, incluido el papel de la impronta genética y las posibles estrategias de terapia.
Esta es una vista temprana de las oportunidades que brindan los modelos de ratón de la enfermedad humana y un precursor de los enormes esfuerzos para generar mutantes de ratón y diseñar trastornos específicos mediante la transgénesis.
Quizás el resultado más importante de los estudios de mapeo comparativo en humanos y ratones fue una mejor apreciación del notable nivel de conservación del genoma en el reino animal. El alcance de esta conservación quedó bien ilustrado a finales de la década de 1990 por los comparativamente pocos grandes bloques cromosómicos de ADN que componen los cariotipos de todas las especies (Ferguson-Smith & Trifonov 2007), un hallazgo revelado por la hibridación de fluorescencia cruzada utilizando cromosomas sondas de pintura específicas y confirmadas por secuenciación del genoma en los primeros años del siglo XXI.
La primera revisión de John en 1994 sobre el valor del 'Mapeo Comparativo del Genoma en Mamíferos' en el avance de la genética humana es un excelente relato de uno de los desarrollos más importantes de la biología y es otro ejemplo de su gran habilidad para describir un tema, de manera simple y entretenida. .
Después de jubilarse en 1995, John continuó ayudando a construir cuadrículas Oxford para perros y varios animales de granja, aumentando la resolución al mapear el orden de un mayor número de loci a lo largo de cada cromosoma.
Con Jo Dicks desarrolló programas informáticos sencillos para almacenar y presentar homologías cromosómicas en bases de datos y fue un entusiasta partidario de la base de datos de localización introducida por Newton Morton.
La extensión de Oxford Grid a las ovejas se inició por primera vez durante un año sabático en Nueva Zelanda en 1993 con Tom Broad (Palmerston North) y Diana Hill (Dunedin).
Sus visitas regulares a dos de sus hijos que viven en Australasia durante los próximos años le brindaron la oportunidad de fortalecer estas útiles colaboraciones.
Una colaboración particularmente importante que continuó hasta unos meses antes de su muerte fue con Frank Nicholas y sus colegas de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidad de Sydney, con quienes ayudó a crear un recurso basado en la web, el Oxford Grid Project organizado por el Australian National Servicio de información del genoma (http://oxgrid.angis.org.au).
Además de humanos y ratones, este sitio web ahora muestra cuadrículas para muchas especies, incluyendo ganado, ovejas, cerdos, caballos, perros, gatos, zarigüeyas y wallaby tammar.
Las adiciones regulares en línea a esta base de datos han hecho innecesarias las publicaciones impresas, por lo que la mayoría de las contribuciones posteriores de John a este campo se incluyen solo en el material disponible en la web.
John fue nombrado profesor invitado en la Universidad de Sydney en 1998 debido a su estrecha colaboración con Nicholas.
Continuó viajando mucho y, en 2002, estuvo en Bangalore con Sue Povey y Oliver Mayo organizando otro taller sobre vinculación.
Su programación informática continuó en Oxford y disfrutó discutiendo el trabajo con Anthony Edwards en Cambridge.
John tenía un ingenio rápido y era un colega encantador y estimulante.
Su sentido de la aventura siempre fue evidente tanto en su investigación como en su forma de vida. Fue activo en el esquí, deslizamiento y caminar. Un banco en Wengen en los Alpes suizos, dedicado a John por sus hijos, domina su vista favorita a través del Lauterbrunnental hasta el Schilthorn.
Leía mucho y disfrutaba hojeando en librerías de segunda mano. Su distracción era legendaria.
Ejemplos bien conocidos incluyen dos veces presentarse en Heathrow sin pasaporte y colocar tarjetas de Navidad en una papelera de Nueva York.
Una vez, mientras cuidaba a su primer hijo, no lo encontró por ningún lado hasta que se descubrió que estaba dormido en su regazo debajo de una Enciclopedia Británica abierta.
John parecía tener siempre una analogía adecuada para enfatizar un punto.
Ian Craig recuerda:
“El genio del hombre vino al pensar lateralmente, en diagonal y de todas las demás formas excepto en dirección vertical. Su conocimiento clínico y su percepción, combinados con un profundo conocimiento de los principios genéticos, proporcionaron un telón de fondo sólido para nuestro trabajo de mapeo. Mis recuerdos son de bondad combinada con excentricidad".
Elizabeth Thompson sintió que "su mente era tan rápida que su discurso no podía seguir el ritmo, lo que requería la eliminación de medias oraciones, o incluso más".
David Weatherall FRS lo consideró "uno de los más amables e inteligentes de nuestro campo".
Oliver Mayo escribe: ". . . nadie más en mi mundo científico combinó perspicacia, humor agudo y capacidad para confundir e iluminar simultáneamente".
Walter Bodmer FRS señala: "Él tenía un buen sentido de la genética humana, incluida una perspectiva histórica, y siempre una forma original de ver los problemas y presentarlos".
Ed Southern FRS comenta: "Tenía una mente brillante; los intelectos menores tenían dificultades para seguir su razonamiento y, en mi caso, a menudo tomaba meses para que cayera el centavo. ¡Pero qué centavos!''.
Recuerda Tom Roderick: "Tenía un cerebro maravilloso que provocó un cortocircuito en tantos conceptos esotéricos entre sí. Un recuerdo vívido que tengo de él es su espalda arqueada inclinada sobre la computadora con la cara pegada al teclado".
Su personal clínico y científico lo encontró invariablemente útil y comprensivo y fue un supervisor amable y generoso de sus estudiantes graduados, quienes lo recuerdan con gran respeto.
Tenía talento para inspirar a sus estudiantes y al personal, y se acepta que este, y su trabajo clínico pionero, fueron los legados más importantes de su tiempo como profesor y jefe de departamento tanto en Birmingham como en Oxford.
Siempre fue sociable e indiferente a la opinión pública y al progreso personal.
En una disculpa de dos páginas escrita en marzo de 2006, que se encuentra entre sus documentos de Birmingham, John señala que no tenía excusa para no dejar un registro autobiográfico.
Sin embargo, reconoce su buena suerte de haber conocido a Sewall Wright, Haldane, Fisher, Newcome, Lederberg y Lejeune y de trabajar con Cavalli-Sforza, Neel, Frezal, Sharat Chandra y McKusick. Señala su deuda con Lancelot Hogben, con sus colaboradores en el Laboratorio Jackson, con los de Harwell y en el Laboratorio Galton, y con sus colegas en Birmingham y Oxford, y por las numerosas conversaciones con Lionel Penrose y Cedric Smith.
El impacto de estos científicos en la investigación de John es evidente en sus publicaciones pero, desafortunadamente, no dejó ningún relato de sus interacciones personales con ellos.
Cada año, en la última semana de enero, John organizaba un seminario, celebrado en la antigua biblioteca del Laboratorio de Genética de Oxford, al que invitaba a colegas con experiencia en citogenética, estadística, genética clínica, de poblaciones y molecular de otros centros del Reino Unido para contribuir con charlas breves sobre un tema que John sintió que estaba listo para ser discutido.
Este es solo un ejemplo de la gran capacidad de John para hacer pensar constructivamente, y por esto, y por sus muchos otros dones, será recordado con mucho cariño.
John murió de cáncer de próstata el 11 de octubre de 2007.
Malcolm A. Ferguson-Smith FRS
Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Madingley Road, Cambridge CB3 0ES, UK
