Lewis B. Holmes es un experto internacionalmente respetado en genética y teratología.
Nació el 31 de agosto de 1937 en Memphis, Tennessee, hijo de James Thoburn Holmes y Mary Elizabeth Ball Holmes. Era el mediano de tres hijos y creció en un pequeño pueblo de 3500 habitantes, McKenzie, Tennessee.
Su padre era un farmacéutico que luego fue a la escuela de medicina y se convirtió en médico general. Por lo tanto, se expuso muy temprano a la medicina y acompañó a su padre constantemente. Una broma común era que a menudo se desmayaba durante los procedimientos de su padre ("Dr. Holmes, su hijo está en el suelo otra vez").
No sorprende que todos los hermanos de Holmes estén involucrados en algún aspecto de la medicina. Su hermano es psiquiatra en Nueva York y su hermana fue administradora de un hospital con una maestría en salud pública y administración de empresas. Su madre era educadora, enseñaba inglés en Bethel College en McKenzie y tenía una perspectiva liberal. Ella fue la representante más joven en la Convención Demócrata en Chicago en 1932 y lo expuso a un punto de vista diferente al de muchos de los otros residentes de McKenzie.
Holmes asistió a un pequeño internado, Webb School en Bell Buckle, Tennessee, uno de los 90 niños en toda la escuela. Siempre tuvo curiosidad por aprender y quería explorar otros entornos. Dejó Tennessee para ir a la universidad en Princeton, donde se especializó en política e historia y se graduó cum laude en 1959 (a pesar de que su padre tenía serias reservas acerca de que asistiera a una de esas instituciones "pinko" en el norte).
Él cuenta cómo esto le abrió los ojos a un niño de un pequeño pueblo de Tennessee.
Sus intereses se extendieron más allá de la medicina, particularmente a la política y la actualidad, un rasgo que ha continuado hasta el día de hoy (2008).
Durante sus años universitarios amplió aún más sus horizontes, pasando un verano en Cape Cod (donde conoció a su esposa) y otro en Europa con sus compañeros de cuarto.
Su educación médica fue en la Universidad de Duke en Carolina del Norte.
Hizo su residencia pediátrica en el Hospital General de Massachusetts (MGH), que eligió en lugar de instituciones más grandes porque lo encontró más agradable. Inicialmente, quería convertirse en cardiólogo, pero durante su pasantía se interesó en cómo el estudio de los trastornos genéticos y las malformaciones podría conducir a una mejor comprensión de la morfogénesis normal. Esto surgió de su estudio de una familia con síndrome de Holt Oram, y publicó un informe detallado en el New England Journal of Medicine (Holmes, 1965).
Fue becario clínico y de investigación en endocrinología pediátrica de 1965 a 1966 con John D. Crawford en el MGH. Se unió a John Littlefield en la Unidad de Genética del Servicio de Niños del MGH en 1968; fue el segundo docente de la Unidad y su único pediatra.
Obtuvo una beca especial del NIH en la Unidad de Genética de 1972 a 1974.
Ha realizado muchas contribuciones importantes en los campos de la genética, la teratología y la epidemiología de los defectos congénitos, incluido el establecimiento del estándar para el diseño de estudios, la definición precisa de las características fenotípicas, la determinación precisa de la frecuencia de los defectos congénitos, el análisis de posibles agentes teratogénicos, y cómo establecer registros de embarazo precisos para analizar posibles agentes teratogénicos.
Gran parte de su trabajo ha proporcionado "el estándar de oro" en estas áreas.
Al principio de su carrera se dio cuenta de la importancia de la descripción fenotípica precisa de los nuevos síndromes y la delimitación de la norma. Se dio cuenta de la importancia de establecer el rango de características y la frecuencia de referencia de varias anomalías menores y defectos mayores en la población general.
Realizó un estudio sistemático de 7.157 recién nacidos durante 1972-1974 en el Boston Lying-Hospital, con el objetivo de establecer la frecuencia, las diferencias raciales y el rango de anomalías menores, marcas de nacimiento y medidas físicas ajustadas para la edad gestacional.
Un hallazgo importante de este estudio fue que el recién nacido con tres o más anomalías menores tenía solo un riesgo del 20 % (no el 90 % que se estableció como riesgo en ese momento) de una malformación mayor asociada (Leppig et al., 1987; Holmes et al., 1987).
Este estudio mostró la importancia de un buen diseño de estudio y proporcionó la base y el modelo para muchos estudios posteriores, tanto para el diseño del estudio como para las definiciones de anomalías y estándares de medición. A partir de este estudio inicial de recién nacidos en el Boston Lying-In Hospital surgió el Programa de Vigilancia Activa de Malformaciones, que continuó cuando esa institución se convirtió en el Brigham and Women's Hospital y ahora forma parte del Estudio Nacional de Prevención de Defectos Congénitos patrocinado por los CDC.
Este programa ha sido invaluable para detallar la frecuencia y la heterogeneidad etiológica de muchas malformaciones (Nelson y Holmes, 1989), incluidos los defectos del tubo neural (Holmes et al., 1976; Limb y Holmes, 1994), hidrocefalia (Pober et al., 1986), insuficiencia renal agenesia y disgenesia (Roodhooft et al., 1984), síndromes de heterotaxia (Lin et al., 2000) y deficiencias en las extremidades (McGuirk et al., 2001).
Se ha demostrado el impacto del diagnóstico prenatal en la frecuencia de estas malformaciones detectadas al nacer y la necesidad de incluir resultados de embarazos interrumpidos para brindar datos precisos.
Por ejemplo, el Dr. Holmes y sus colegas utilizaron datos de este programa para abordar el impacto del diagnóstico prenatal en fetos con síndrome de Down (Caruso et al., 1998), en la prevalencia de malformaciones genitourinarias (Cromie et al., 2001), en la prevalencia de malformaciones cardiovasculares (Lin et al., 1999), y sobre las malformaciones congénitas en general (Peller et al., 2004).
Jugó un papel decisivo en la descripción fenotípica de muchos síndromes nuevos y también en la descripción de las características fenotípicas completas de condiciones específicas, como la enfermedad de Norrie (Holmes, 1971a, b), el síndrome de Opitz G/BBB (Cordero y Holmes, 1978), Síndrome de Jarcho Levin (Poor et al., 1983), síndrome de Melnick-Needles (von Oeyen et al., 1982), síndrome de Walker Warburg (Dobyns et al., 1989), síndrome acrocalloso (Moeschler et al., 1989), CFC (Raymond y Holmes, 1993), por nombrar sólo algunos.
Aprovechó el advenimiento de la tecnología molecular y jugó un papel decisivo en su aplicación a los síndromes que había descrito anteriormente.
Por ejemplo, participó en los estudios genotipo-fenotipo del síndrome de Holt Oram en 1995 (Basson et al., 1995), que tan bien había descrito fenotípicamente en 1965 (Holmes, 1965), en la detección de mutaciones HOXA13 en mano pie síndrome genital (Goodman et al., 2000), que también había descrito antes (Cleveland y Holmes, 1990), y el síndrome de la cara hipotónica XLMR, que se encontró que era alelo de una condición que él había descrito conocida como síndrome de Holmes-Gang (Stevenson et al., 2000; Holmes y Gang, 1984).
Sus estudios sobre teratógenos humanos sirven como modelo para estudios de cohorte de agentes teratógenos. Ha demostrado la necesidad de grupos de control cuidadosamente seleccionados, definiciones precisas de anomalías y estandarización entre examinadores (Holmes et al., 1994; Harvey et al., 2003).
Su trabajo incluye el análisis más completo del espectro completo de los efectos fetales de la diabetes materna (Mills et al., 1988; Peterson et al., 1992) y el uso de anticonvulsivos maternos durante el embarazo. Su trabajo sobre los efectos fetales de los medicamentos antiepilépticos (FAE) ha delineado la tasa de malformación, los diferentes efectos de los diferentes medicamentos (Holmes et al., 2001), los efectos cognitivos de algunos de los medicamentos (VanOverloop et al., 1992; Adams et al., 2000), y su correlación con los efectos craneofaciales (Holmes et al., 2005).
Demostró elegantemente que es el medicamento anticonvulsivo en sí, y no la historia materna de epilepsia, el agente teratogénico (Holmes et al., 2001).
Comparó cuidadosamente los efectos en los niños de mujeres con antecedentes de convulsiones pero que no tomaron ningún medicamento durante el embarazo con niños no expuestos sin antecedentes maternos de epilepsia y con bebés de mujeres que estuvieron expuestas prenatalmente a un AED.
Se interesó en saber por qué algunos bebés expuestos a anticonvulsivos se veían más afectados que otros (Hartsfield et al., 1995) y continúa (2008) estudiando posibles loci de susceptibilidad genética a estos efectos.
Desde 1997 dirige el Registro de Embarazo AED (el primer Registro de América del Norte) para determinar los posibles efectos teratogénicos de los medicamentos antiepilépticos más nuevos (Holmes et al., 2004).
Demostró la necesidad de una caracterización precisa de una característica física, la corroboración de la característica mediante la documentación del registro médico, la necesidad de estándares precisos (criterios de inclusión y exclusión) sobre si incluir o excluir una característica física particular como una malformación, y la necesidad de incluír un grupo de control interno.
Esta ha sido una tarea monumental y ha dado lugar a datos importantes sobre los FAE "más nuevos", pero también sobre los medicamentos más antiguos. El fenobarbital alguna vez se consideró el medicamento "más seguro"; el Dr. Holmes mostró a partir del registro que había una frecuencia del 6,5 % de malformaciones importantes en comparación con la tasa de fondo del 1,62 % (Nelson et al., 1989; Holmes et al., 2004).
De manera similar, se encontró una mayor tasa de malformaciones importantes después de la exposición al valproato durante el embarazo (Wyszynski et al., 2005). Los datos del registro también han mostrado un mayor riesgo de paladar hendido no sindrómico entre los lactantes expuestos a lamotrigina (Holmes et al., 2006) y carbamazepina (Hernandez-Diaz et al., 2007).
Tal trabajo lo ha llevado a ser consultor de empresas estadounidenses con registros de embarazo y de la Organización Mundial de la Salud, para ayudar a determinar la seguridad de nuevos medicamentos como el antipalúdico artemesinina.
Además de su importante trabajo sobre la teratogenicidad de los medicamentos antiepilépticos, ha publicado sobre los efectos de otros teratógenos como el alcohol (Stoler y Holmes, 1999, 2004) y el misoprostol (Gonzalez et al., 1998), y también sobre el muestreo de vellosidades coriónicas (Brumback et al., 1999; Stoler et al., 1999) y miastenia gravis materna (Holmes, 1980), y ha aumentado la conciencia sobre los efectos fetales del misoprostol y la toma de muestras de vellosidades coriónicas, en particular.
Uno de los intereses del Dr. Holmes ha sido la patogenia de los defectos de las extremidades y realizó importantes contribuciones a la comprensión de la relación entre los defectos axiales y la extremidad anormal a través de su estudio de la mutación hemimelia dominante en ratones. Desarrolló un método para utilizar un marcador enzimático estrechamente ligado (peptidasa-3) para identificar portadores del alelo mutante, haciendo posible el estudio de malformaciones en las extremidades y otros efectos fenotípicos de Dh en etapas tempranas del desarrollo embrionario antes de que la deformidad de las extremidades sea visible (Holmes , 1986).
Posteriormente, desarrolló métodos para examinar las arterias en las patas traseras intactas de ratones adultos (Roberts y Holmes, 1988) y documentó anomalías vasculares en las extremidades afectadas de los animales Dh que no se encontraron en los compañeros de camada de tipo salvaje (Holmes y Pescitelli, 1991).
Otros estudios caracterizaron el patrón de malformaciones esqueléticas observadas en los fetos Dh/+ y Dh/Dh (Holmes y Barton, 1993; Morin et al., 1999) y documentaron defectos asimétricos en las extremidades asociados con un número reducido de vértebras lumbares (Owen et al. , 2006).
El trabajo con la Dra. Mary Owen implica un análisis del efecto del ácido retinoico en la expresión de Dh y un examen del patrón axial en Dh/+, Dh/Dh y compañeros de camada de tipo salvaje.
El Dr. Holmes ha publicado 185 artículos originales, 17 capítulos de libros, más de 25 reseñas, una monografía y más de 120 resúmenes, editoriales y cartas a los editores, y es coautor de Mental Retardation: An Atlas of Diseases with Associated Physical Anormalities (Holmes et al. al., 1972).
Una descripción adecuada del Dr. Holmes es que es un verdadero caballero. Es amable, de voz suave y siempre interesado en ayudar a los demás. Si bien su lista de publicaciones y su trabajo en el campo de la teratología es impresionante, una de sus contribuciones más destacadas es su voluntad de orientar y educar a otros.
Hay muchas personas en los campos de la genética y la teratología que fueron asesoradas por Lewis Holmes y que sienten que parte de su éxito se debe a él. Influyó en muchos otros en diferentes campos de la medicina y la investigación, incluidos aquellos que estudiaron o trabajaron con él en sus proyectos. Proporcionó oportunidades que de otro modo no estarían disponibles.
Por ejemplo, tuvo una larga amistad con Karoly Mehes en Hungría. Respetando los medios y oportunidades limitados del Dr. Mehes en Hungría, Lewis pagó por su asistencia a las reuniones y le envió copias de revistas a las que no tenía acceso.
Su tutoría proporcionó no solo oportunidades técnicas, sino también comportamientos y actitudes para emular. Mostró la importancia de la atención a los detalles y los enmarcó en el contexto de la imagen completa. Es perfeccionista y nunca pide a los demás lo que no espera de sí mismo. Puso su amor por el aprendizaje y la investigación por delante de su propia comodidad personal. El Dr. Holmes es conocido por su trabajo sobre el gen hemimelia dominante en ratones, pero pocos saben que en realidad es alérgico a los ratones.
Mostró perseverancia y compromiso con sus objetivos a pesar de la falta de apoyo. Hubo muchos años en los que la financiación era escasa o inexistente. No obstante, continuó con sus actividades de investigación mientras obtenía ingresos en otros entornos. Aprovechó las oportunidades que tuvo y las aprovechó. Continuó con el Programa de Vigilancia de Defectos Congénitos en el Brigham and Women's Hospital durante los años económicamente difíciles, sin rendirse nunca.
También es bien conocido por su papel como educador, por enseñar a estudiantes de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y el programa de Ciencias y Tecnología de la Salud, residentes de pediatría y becarios clínicos. Desde 1981 dirige un curso de posgrado en teratología en el que se presentan los últimos datos sobre los principios de la teratología y los efectos fetales de todo el espectro de posibles agentes teratogénicos. Este curso ha atraído a asistentes de todo el país y el mundo.
Fue presidente de la Sociedad de Teratología de 1985 a 1986 y fue editor de la revista Teratología de 1998 a 2002.
Ha recibido muchos premios a lo largo de los años, incluido haber sido seleccionado Warkany Lecturer of the Teratology Society en 1994, una Excelencia en la Enseñanza; Premio del Servicio Pediátrico del Hospital General de Massachusetts, el premio Allen C. Crocker del Grupo de Genética Regional de Nueva Inglaterra y el Premio del Presidente de la Asociación de Raquetas de Squash de Massachusetts en 2004.
Ha estado casado con Leslie Meyer desde 1960 y tienen tres hijos.
Además de su devoción por su trabajo y su familia, es un ávido oyente de la National Public Radio, disfruta jugar squash, hacer caminatas, pasar las vacaciones en una isla Appalachian Mountain Club en New Hampshire e ir a los conciertos sinfónicos de Boston.
Actualmente (2008) está trabajando en un libro titulado Common Malformations que será publicado por Oxford University Press.
* "A tribute to Lewis B. Holmes: Mentor and scholar" (Joan Marilyn Stoler) - Presentado en el Festschrift en honor a Lewis B. Holmes, 10 de mayo de 2008, Boston, MA.
